前列腺癌细胞及其前体如何介导肿瘤微环境(TME)的变化以驱动前列腺癌的进展尚不清楚，部分原因是无法纵向研究人体组织中的疾病演变。今天，小编要和大家分享一篇2024年8月发表在Nature Communications（IF：14.7）上的文章，作者对人类前列腺癌和前列腺癌基因工程小鼠模型(GEMM)疾病进化的关键阶段进行了广泛的单细胞测序(scRNA-seq)和分子病理学的比较生物学。研究表明，癌细胞MYC信号的内在激活是人类前列腺癌众所周知的分子和病理异质性的共同特征。GEMMs中的细胞通讯网络和通路分析表明，表达MYC癌基因的肿瘤细胞直接或间接地在癌变过程中重编程TME，导致邻近上皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞类型的细胞状态改变趋同，这与人类前列腺癌的关键发现相似。
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一、研究背景
像许多人类癌症一样，前列腺癌在临床、病理和分子特征方面是一种高度异质性的疾病。特别是，越来越多的人类前列腺癌的基因组和分子研究已经揭示了许多异质性的分子亚型及其与临床病理特征的关联。尽管存在这种异质性，前列腺癌发展的早期阶段似乎有一些趋同模式，包括从良性腺体过渡到称为前列腺上皮内瘤变(PIN)的前驱病变。此外，前列腺中广泛的炎性病变，称为增殖性炎性萎缩(PIA)，被认为是PIN和侵袭性癌症发生的温床。然而，在前列腺癌早期转变过程中上皮细胞、基质细胞和免疫细胞改变的确切性质，以及肿瘤细胞的改变如何介导这些变化，目前尚不清楚。这在一定程度上是因为缺乏对前列腺癌早期发展阶段的单细胞分辨率的研究，以及无法纵向跟踪人类组织中这些疾病发展的早期阶段。
二、研究主要结果
1. 来自10个受试者的局部原发性前列腺癌组织的单细胞转录图谱
研究团队从10名未经治疗的早期前列腺癌患者处收集前列腺组织样本，包括不同解剖区域以及肿瘤区域，并对来自外周区的肿瘤富集和良性组织进行测序分析。结果显示，TME中存在多种细胞类型，包括腺上皮细胞、基底细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。值得注意的是，在腺上皮细胞中观察到明显的个体特异性聚类，反映了前列腺癌的高度异质性。然而，对于其他大部分细胞类型而言，尽管在肿瘤和良性组织间存在一些差异，但未显示出明显的个体特异性聚类。这一发现启示，尽管肿瘤细胞呈现高度异质性，但肿瘤微环境中的其他细胞类型却可能表现出一些共同的癌症相关改变。
图1. 来自10个受试者的局部原发性前列腺癌组织的单细胞转录图谱2. 前列腺癌个体间和肿瘤内异质性
作者首先从10名未经治疗的早期前列腺癌患者处获取前列腺组织，通过细胞聚类分析鉴定出TME中存在的多种细胞类型，包括腺上皮细胞、基底细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。进一步对上皮细胞群进行细化分析，发现除了良性基底细胞、腺上皮细胞和中间型细胞外，还存在8个明确的PIN/癌细胞亚群，具有不同的基因表达特点和拷贝数变异，与已知的前列腺癌分子亚型吻合。值得注意的是，这些癌细胞群表现出明显的个体特异性，反映了前列腺癌的高度分子异质性。而良性细胞群在不同个体间则表现出较低的异质性。此外，单细胞拷贝数分析还捕获到了个体内肿瘤的异质性，如PTEN缺失仅出现在部分癌细胞中。
图2. 前列腺癌个体间和肿瘤内异质性3. MYC活性重编程TME中邻近的良性上皮细胞
作者采用MYC转基因小鼠模型(Hi-Myc)，探究了MYC激活在前列腺肿瘤微环境(TME)中的下游影响。通过对6个月龄Hi-Myc小鼠各前列腺叶段的单细胞转录组进行分析，研究团队发现，Hi-Myc小鼠腺上皮细胞表现出明显的基因型依赖性聚类。这些腺上皮细胞表达了多个与MYC激活相关的生物学通路，包括细胞周期、核糖体生物合成、RNA加工、蛋白降解和线粒体功能等。在Hi-Myc小鼠中，有2个上皮细胞亚群高度富集，分别表达人源MYC转基因并上调MYC靶基因，对应于前癌病变和浸润性癌症。另外2个亚群未表达明显的人源MYC，但在Hi-Myc小鼠中也大量富集，可能代表了一种"反应性"的上皮细胞群。
图3. 前列腺癌小鼠模型的单细胞测序及原位分析这种反应性上皮细胞在人体前列腺组织中也有对应物，表达KRT6A和LY6D等标记基因。进一步分析发现，MYC转化的肿瘤细胞可能通过分泌I型干扰素等信号因子，诱导这种反应性上皮细胞的扩增。总之，该研究利用小鼠模型系统阐明了MYC激活在前列腺肿瘤微环境中的级联效应，并发现了一种可能由肿瘤细胞诱导的特殊上皮细胞群，为理解肿瘤微环境的复杂性提供了新的视角。
图4. MYC驱动的前列腺癌组织微环境(TME)中上皮细胞亚群的级联变化4. 基质细胞在MYC驱动的前列腺癌的TME中显著改变
作者深入分析了Hi-Myc小鼠前列腺肿瘤微环境中的间质细胞变化，间质细胞群包括平滑肌细胞、壁细胞、内皮细胞、神经胶质细胞和成纤维细胞等。Hi-Myc小鼠表现出内皮细胞增多，符合MYC驱动肿瘤新生血管的特点。成纤维细胞进一步细分为3个亚群，其中一个名为Fibroblast Timp1的亚群在Hi-Myc小鼠中大量富集。这些细胞高度表达与纤维化相关的胶原基因，呈现出"反应性基质成纤维细胞"的分子特征。Fibroblast Timp1亚群可能源自于正常的间质或皮下成纤维细胞。在Hi-Myc小鼠中，这一亚群的增多伴随着正常间质和平滑肌细胞的减少。在人体前列腺组织中，也发现有一部分成纤维细胞富集Fibroblast Timp1的基因表达特征。进一步分析发现，Fibroblast Timp1亚群与Trem2+巨噬细胞亚群可能存在密切的相互作用。Trem2+巨噬细胞可能通过分泌TGF-β等信号因子，诱导Fibroblast Timp1细胞的纤维化表型。
综上所述，该研究不仅揭示了MYC激活导致的前列腺肿瘤微环境中间质细胞的重大改变，也提示肿瘤细胞与其他间质细胞之间的复杂互作在肿瘤发展中扮演重要角色。
图5. MYC驱动的前列腺癌TME中的基质重编程三、小结
图6. MYC在肿瘤细胞中的激活使前列腺TME重编程总之，MYC激活是所有前列腺癌分子亚型的共同特征。MYC在管腔细胞中的激活，直接或间接地重新编程局部TME，对邻近的上皮细胞、基质细胞和免疫细胞类型具有广泛的影响。这些前列腺癌TME的变化可能为未来的治疗策略提供信息。例如，目前正在进行一项针对癌症中TREM2巨噬细胞的抗体的临床试验。研究表明，MYC驱动的前列腺癌的TME的一个关键变化包括TREM2巨噬细胞的富集，这意味着驱动免疫抑制和反应性基质微环境。此外，一些正在进行的针对MYC的临床前和临床试验可能最终为前列腺癌患者带来一种新的治疗选择。
参考文献
Graham MK, Wang R, Chikarmane R, et al. Convergent alterations in the tumor microenvironment of MYC-driven human and murine prostate cancer.Nat Commun. 2024;15(1):7414. Published 2024 Aug 28. doi:10.1038/s41467-024-51450-2
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