未能按照适当的 cGMP 对原料药进行分包装，以避免潜在的交叉污染。
在你公司们的原料药分包装和重新贴标操作期间，包括睾酮、雌二醇、倍他米松、他莫昔芬和阿片类药物等高活性药物，你公司未能进行充分的清洁验证研究，来证明你公司的(b)(4)非专用的“隔间”（生产房间）足以防止潜在的交叉污染。
例如，你公司无法提供完整的清洁验证研究，来支持当前的清洁实践。在检查期间，你公司承认2008 年清洁验证研究不代表当前的清洁实践，清洁程序需要再验证。你公司提供了 2020 年清洁验证方案中有关隔间风险评估，其中隔间(b)(4)被确定为潜在产品残留的最差情况。根据污染风险级别确定擦拭位置。你公司向我们的调查员提供了烟酸和孕酮残留物的初步结果，这些残留物产生的残留水平大大超过了允许的质量标准。你公司通知调查员你们正在进行补充验证。
你公司未能确保你们的设备得到充分清洁。例如，在检查过程中，在清洁活动被记录为完成后，我们的调查员在分包装孕酮后观察到非专用设备上有可见的粉末残留物。调查员还观察到，在分包装盐酸利多卡因期间，隔间(b)(4)的清洁日志为(b)(4 ) ，但其清洁活动尚未开始。你公司后来说，一名员工销毁了清洁日志，并且无法向我们的调查员提供副本。
在回复中，你公司提供了一份后续清洁验证报告，在该报告中你公司只评估了烟酸棉签样品的残留，而不是孕酮，这包括在你公司的初始清洁验证中。考虑到你公司提供给调查员的不合格残留结果会产生不可接受的孕酮交叉污染水平，缺少孕酮(b)(4)是值得担心的。此外，你公司提供的烟酸样品数据仅限于(b)(4)容器的表面，即使在其他生产区域的药物残留，已经检测出不可接受的水平，这些区域的检测数据也并未包含在当前的验证中。而且，你公司说你们正在修改清洁程序，包括细胞毒性化合物的破坏步骤。你公司还声明你们承诺执行额外的清洁验证活动，并将评估在特定房间分包装的某些物料的隔离条件。
你公司的答复是不充分的，因为你公司未能证明清洁程序足以防止分包装的原料药的交叉污染。你公司没有进行全面的风险评估，来确定你们分销的各种原料药的潜在交叉污染，也没有详细说明临时计划，以确保在清洁再验证研究执行期间你公司的设备得到充分清洁。
在清洁过程中未充分去除生产设备中的活性成分和残留物可能会导致原料药交叉污染。
• 对你公司的清洁效果进行全面、独立的回顾性评估，以评估交叉污染危害的范围。包括残留物的鉴别、其它可能未正确清洁的生产设备，以及对交叉污染的药品是否可能已被放行以供分销的评估。评估应确定清洁程序和实践的任何不足之处，并涵盖用于生产一种以上药品的各生产设备。
• 纠正和预防措施 (CAPA) 计划，基于对你公司的清洁计划的回顾性评估，包括对清洁工艺和实践的适当补救，以及完成时间表。提供设备清洁生命周期管理过程中漏洞的详细摘要。描述对你们的清洁计划的改进，包括提高清洁效果、改进对所有产品和设备的正确清洁执行的持续确认，以及所有其他需要的补救措施。
• 对你公司的清洁验证程序进行适当改进，特别强调在药品生产操作中纳入被确定为最差情况的条件。这应包括但不限于所有最差情况的识别和评估：具有较高毒性的药物、具有较高药物活性的药物、在清洁溶剂中溶解度较低的药物、具有难以清洗特性的药物、清洁最困难区域的擦拭位置、清洁前的最长放置时间。
另外，描述在引入新的生产设备或新产品之前，变更管理系统必须采取的步骤。
更新的SOP的摘要，以确保制定适当的程序，来确认和验证产品、工艺和设备的清洁程序。
• 针对活性化合物交叉污染，对各留样批次检验的结果摘要。如果检验表明药品质量不合格，请采取迅速的纠正措施，例如通知客户和产品召回。
未能充分调查和记录不合格结果、并实施适当的纠正措施。
你公司对不合格 (OOS) 检验结果的调查是不充分的。你公司未能调查 OOS 结果或实施适当的 CAPA。例如，你公司没有对水系统中的生物负荷计数OOS进行调查。你公司的检验程序规定，措施应包括审查历史数据、(b)(4)取样和检验频率、微生物鉴别，并对于自上次通过检验结果之日起使用的设备和生产的药物，进行隔离处理。2020 年 6 月 5 日，生产(b)(4)生物负荷计数约为每毫升(b)(4) (CFU/mL)，超过了你公司的行动限（不超过(b)(4)CFU/毫升）。然而你公司没有发起调查。
在回复中，你公司承认 CAPA属于“ (b)(4) ”，并表示你公司将对结果进行回顾性分析并确定适当的措施。你公司未能对不合格结果进行调查，以评估潜在的根本原因、评估患者安全和产品质量的风险、确定差异的范围和程度，以及实施和验证 CAPA 的有效性。
调查不充分可能导致无法识别或弥补导致不符合项根本原因，也不能确保始终如一地生产安全有效的药物。
有关处理不合格、OOS、超出趋势或其他非预期结果，以及你公司的调查文件化的更多信息，请参阅 FDA 的指南调查药品生产的不合格 (OOS) 检验结果。
（🔎关注本公众号回复如下，获取FDA指南下载链接）
• 针对截至本函日期仍在效期内的美国市场产品，就所有无效 OOS（包括中控和放行/稳定性检验）结果进行回顾性独立审查，并提供一份总结分析结果的报告，对于每个 OOS，包括以下内容：对于与无效 OOS 结果相关的科学论证和证据，确定其是否确凿或不确凿地证明了实验室相关的错误；对于最终确定实验室为根本原因的调查，提供论证，并确保确定所有其它易受相同或类似根本原因影响的实验室方法，以进行补救。
• 在回顾性评审中，对于发现OOS结果在实验室中没有确定的根本原因，或没有根本原因的情况，应包括对生产的全面检查(例如，批生产记录、生产步骤是否适当、设备/设施的适用性，原材料的可变性、工艺能力、偏差历史、投诉历史和批次不合格历史) 。汇总每次调查的潜在生产根本原因，以及任何生产操作改进。
• 针对你公司的OOS 结果调查系统的全面审查和整改计划。CAPA 应包括但不限于解决以下问题：质量部门对实验室调查的监督；实验室控制异常趋势的识别；解决实验室波动的原因；每当无法最终确定实验室原因时，就对潜在的生产原因进行彻底调查；充分界定每个调查及其CAPA的范围；通过这些和其它补救措施修订OOS调查程序。
你公司的质量部门未能履行其职责，以确保在设施生产的原料药符合 cGMP。
你公司的质量部门 (QU) 未能执行几个关键功能，来确保你们分包装和分销的原料药符合 cGMP 要求。例如对于连接到 cGMP 相关实验室设备的计算机，调查员观察到允许更改或删除生成的数据，以支持不受约束地放行药物。
此外，在检查过程中，你公司承认由于资源问题，QU 没有对用来支持产品放行的委托检验实验室进行确认。这是你公司2017 年检查的重复观察。
在回复中，你公司表示将评估和实施必要的措施，以确保在 cGMP 相关操作中使用的设备符合 21 CFR 第 11 部分。我们知晓你公司承诺将对委托检验实验室进行资质确认，并立即雇用额外的 QU 人员来支持供应商资质确认。
