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已在亚洲蔓延，这种病死率近 70% 的「超级细菌」，需要担心吗？

丁香园 · 公众号 · 医学 · 2024-11-27 13:11

正文

抗生素被发现时，「细菌学之父」路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）称之为「最大的希望」[1]。

然而，随着抗生素的广泛使用，微生物耐药问题席卷全球，「超级细菌」、「超级真菌」相继出现，成为临床医生的诊疗痛点。

2019 年，WHO 发文警告称：「如果不采取行动，到 2050 年，全球每年可能会有 1000 万人死于微生物耐药。」[2]

近日，Nature 子刊 Nature Communications 刊载了一项由浙江大学医学院与英国伯明翰大学合作的研究 [3]。

图源：参考资料 3

研究发现，一个 ICU 病房内分离得到的鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，AB）中，有高达 80.9% 的菌株是耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）。有研究表明，CRAB 菌血症的病死率高达 58.24～69.9% [4]。

而在 CRAB 种群里，一种新兴的高危菌株正在蔓延，包含 5 种「获得性抗生素抗性基因」，耐药性翻倍 [3]。

又一「超级细菌」出现？我们又该如何应对？

新兴菌株耐药性更强，已在亚洲蔓延，需要担心吗？

鲍曼不动杆菌（AB）是一种革兰氏阴性细菌，可导致重症住院患者的呼吸机相关性肺炎和血液感染，严重可致死。AB 的耐药性已在全球范围内引起重视。

今年 5 月，WHO 更新的「细菌重点病原体清单」中，根据 10 项优先级评估标准（死亡率、医疗负担、社区负担、耐药流行率、耐药 10 年趋势、可传播性、社区环境中的可预防性、医疗环境中的可预防性、可治疗性和渠道）对 20 种耐药细菌进行了优先级排序，CRAB 位列最高等级「极高优先级（Critical Priority）」[5]。

图源：参考资料 5

开头所提的研究，主要内容就是持续监测同一个 ICU 病房内 AB 的感染情况。

研究团队在 3 个月中一共抽样 131 名患者，包括 79 名男性和 52 名女性。研究的第一个发现是：感染 AB 的患者住院时间（28.5 天，四分位距 IQR：24～42.3 天）明显长于其他患者（9 天，IQR：5～16 天）。

对检测到的 AB 进行「最低抑菌浓度（MIC）」测试，结果显示，AB 对亚胺培南和美罗培南的耐药率高达 80.9%，这部分耐药亚群就是 CRAB。

图源：参考资料 3

2 年前，研究团队也曾进行过一次全面监测，对比当时的数据发现，2 年时间里，同一个 ICU 病房内，AB 对亚胺培南的耐药率几乎翻倍——MIC50 由 32mg/L 上升为 64mg/L，这提示 CRAB 的种群组成很可能已经发生改变。

于是研究团队对所有的分离株都进行了全基因组测序，结果显示，近半数的 CRAB 是一种 2 年前没有监测到的全新亚群：ST164 分离株。

图源：参考资料 3

ST164 分离株拥有 5 种「获得性抗生素抗性基因」，其中 4 种编码 β-内酰胺酶，这使得 ST164 分离株的耐药性显著强于此前的分离株，MIC50 高达 128mg/L。

不过 ST164 分离株并非首次被报道。研究团队分析了 2017～2023 年期间从五大洲 26 个国家/地区收集的 131 个 ST164 公开基因组，发现 ST164 分离株主要分布在亚洲国家。

这其中，从中国收集到的菌株形成了一个单系簇（进化枝 2），含有最多数量的碳青霉烯酶基因，可同时产生 NDM-1 和 OXA-23 碳青霉烯酶，表现出更高的耐药性。

图源：参考资料 3

这是否意味着 ST164 分离株是一种新型「超级细菌」？

根据我国《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南（试行）》分类，CRAB 属于「多重耐药菌」，也就是「超级细菌」。作为 CRAB 的一种亚型，准确来说 ST164 只是一种「新兴克隆」。

研究论文中也提到：「ST164 是一种新兴的高风险谱系，需要紧急进行全球监测，制定针对 ICU 工作人员、患者和环境的更合理、更有效的防治策略。」

此外，ST164 分离株也并非坚不可摧。虽然表现出对碳青霉烯类抗生素更强的耐药性，但几乎所有的 CRAB 依然对粘菌素和替加环素敏感。

2050 年死亡人数或达千万，「超级病原体」到底该怎么防治？

除了 CRAB，其他病原体的耐药性现状同样严峻。

如文章开头所述，WHO 曾在 2019 年发文表示「没有时间等待：保护未来免受耐药性感染」。文中提到，如果不加控制，到本世纪中，由微生物耐药引发的死亡人数将高达 1000 万，对经济造成的灾难性损害将和全球金融危机一样 [2]。

今年 9 月，The Lancet 发表的全球细菌耐药性负担报告也显示，预计到 2050 年，全球与细菌耐药相关的死亡人数将达到 822 万。

报告还指出，如果能实现规范的预防和护理，2025 年至 2050 年间可累计避免 9200 万人死亡 [6]。

对于微生物耐药性，目前在诊断和治疗方面均面临诸多挑战。而由于药物研发确实是一个漫长、经济负担较大的过程，因此「如何有效预防」显得尤为关键。

在我国，中国细菌耐药监测网（CHINET）2023 数据显示，临床分离菌株前 5 位为：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌 [7]。

图源：参考资料 7

针对国内的微生物耐药情况，多部专家共识与指南先后制定。最新版《临床重要耐药菌感染传播防控策略专家共识》（以下简称《专家共识》）发表于 2021 年，列出了临床重要耐药菌的流行病学、耐药机制、传播方式以及实验室检测方法 [8]。

MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE：耐万古霉素肠球菌；CRE：耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌；CRAB：耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌；CRPA：耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌；CD：艰难梭菌。图源：参考资料 8

那么临床医生到底应该如何有效防控微生物耐药？《专家共识》强调了以下 9 大通用要点：

▶ 手卫生。规范的手卫生设施包括流动水洗手池、非手触式水龙头开关、洗手液、干手设施、手消毒剂和手卫生流程示意图等。

▶ 接触预防。包括患者隔离、接触隔离、诊疗用品处理、环境清洁消毒、医疗废物管理 5 个方面。

▶ 患者隔离。对于我国常见耐药菌感染患者，需要进行隔离管理，包括单间隔离和集中安置 2 种方式。原则上应隔离至耐药菌培养连续两次阴性。

▶ 主动监测。除了感染患者监测，无症状定植者的主动筛查也至关重要。主动筛查通常针对以下耐药菌和特定标本类型：CRE（粪便或直肠拭子）、MRSA（鼻前庭拭子）、VRE（粪便或直肠拭子）。

▶ 环境监测。目前国内常规环境监测仍停留在医院的普通环境表面，很少开展临近患者诊疗区域内高频接触表面的监测，且仍缺乏科学、简便、成本低廉的方法。

▶ 环境清洁消毒。常用含有效氯 400～700mg/L 消毒剂作用时间 10min，频次 ≥2 次/天；被患者血液、体液、分泌物等污染的环境表面，应先采用可吸附的材料将其清除，然后采用含有效氯 2000～5000mg/L 的消毒剂作用 30min；非艰难梭菌耐药菌感染环境也可以采用季铵盐，或采用季铵盐加紫外线消毒。

▶ 去定植。基于循证依据的干预措施，包括普遍性去定植和目标去定植。

▶ 临床应用管理。加强重点抗菌药物以及联合用药的监管，开展药物治疗浓度监测，指导临床精准用药。

▶ 多学科协作管理模式。抗菌药物临床应用分级管理，诊疗指南培训、使用合理性评估、督查反馈和质量持续提高。

图源：参考资料 8

然而，正如上述研究在讨论部分指出的那样：「在实施有针对性的防控措施后，耐药微生物可能会通过调整谱系结构来适应新环境，因此医护人员需根据实际情况，及时对防控策略进行动态调整。」[3]

这对于临床医生来说，仍然是一个极大的挑战。

致谢：本文经 首都医科大学附属北京佑安医院感染综合科主任医师李侗曾、西湖大学附属杭州市第一人民医院呼吸与危重科主任医师沈凌 专业审核

【注】

首都医科大学附属北京佑安医院感染综合科主任医师李侗曾审核意见：

微生物耐药是目前医疗上的重点调整，细菌、真菌、病毒等微生物感染都会面临耐药的调整，不合理的抗感染药物选择和不恰当的疗程都会增加微生物耐药风险。而且，不仅仅是重症患者面临此类问题，这几年肺炎支原体对大环内酯类药物的耐药率快速增加也给门诊肺炎支原体患者的治疗带来很大困扰。

在应对微生物耐药方面，有经验证明，采取严格的措施后，微生物的耐药率会明显下降，这提示我们微生物耐药并非不能解决，只是需要医疗机构和卫生管理部门高度重视并且采取严格措施来管理。

西湖大学附属杭州市第一人民医院呼吸与危重科主任医师沈凌审核意见：

虽然不少耐药菌是广泛耐药，但整体的致病力其实并不强，所以不必过于紧张。而且相比于抗菌药物治疗，更重要的是预防手段。一看到培养阳性就要用抗菌药，这反而会加重细菌耐药和药物不良反应。

医院获得性肺炎/呼吸机相关肺炎，有不少和误吸有关。临床分离菌株前十位有很多肠道来源的菌群，在预防方面，要强调预防误吸的内容。

策划：肯德羊｜监制：carollero

题图来源：图虫创意

参考资料：

[1]Kingston W. Irish contributions to the origins of antibiotics. Ir J Med Sci. 2008;177(2):87-92. doi:10.1007/s11845-008-0139-x

[2]https://www.who.int/news/item/29-04-2019-new-report-calls-for-urgent-action-to-avert-antimicrobial-resistance-crisis

[3]Liu, H., Moran, R.A., Doughty, E.L. et al. Longitudinal genomics reveals carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii population changes with emergence of highly resistant ST164 clone. Nat Commun 15, 9483 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-53817-x

[4]隆云, 郭清华, 刘大为, 张小江, 宋连燕, 何怀武. 泛耐药鲍曼不动杆菌菌血症危险因素及临床结局[J]. 协和医学杂志, 2015, 6(4): 260-266. DOI: 10.3969/j.issn.1674-9081.2015.04.005

[5]https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/376776/9789240093461-eng.pdf?sequence=1

[6]Global burden of bacterial antimicrobial resistance 1990–2021: a systematic analysis with forecasts to 2050. Naghavi, Mohsen et al. The Lancet, Volume 404, Issue 10459, 1199 - 1226

[7]https://www.chinets.com/Data/AntibioticDrugFast

[8]杨启文, 吴安华, 胡必杰, 等. 临床重要耐药菌感染传播防控策略专家共识[J]. 中国感染控制杂志, 2021, 20(1): 1-14. DOI: 10.12138/j.issn.1671-9638.20218124.

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