专栏名称: 生命科学前沿

以病毒学为特色，探讨生命科学前沿，普及生命科学知识。生命科学之家！

我国生物化工专业首位女博士，成立公司，港股上市

生命科学前沿 · 公众号 · · 2024-12-25 00:10

正文

范代娣 ，女，陕西蒲城人，博士，西北大学二级教授，博士生导师，西北大学化工学院院长，西北大学校学术委员会副主任，国务院特殊津贴，国家级领军人才、百千万工程国家级人选、首届中国化工学会会士等。1988年，范代娣获得西北大学无机化工专业学士学位，3年后她又成功拿下了该校的化学工程专业硕士学位。而后，范代娣考取华东理工大学生物化工专业博士研究生，成为中国生物化工专业招收的第一位女博士。

范代娣教授

主要从事生物化工领域复杂结构物质的合成生物制造及应用开发 ，是我国重组胶原蛋白领域的开拓者。先后承担了国家重点研发计划、国家高技术产业化示范工程、国家“863”计划和国家自然科学基金重点项目等。发表SCI论文318篇；出版专著及著作9部；获授权专利123件，已实施40件；获批医用产品注册证14件，行标及团标3项。以第一完成人获国家技术发明奖二等奖、中国专利金奖各1项、获全国最美科技工作者，陕西省最高科学技术奖、省部级一等奖4项、获首届全国创新争先奖、2024年度何梁何利奖等。研究成果转化培育了西安巨子生物（在港交所主板上市，是西北大学科技成果转化和产学研合作推动两链融合的标志性事件，2023年营业收入超35亿元）等多个高科技企业，医用产品受益广大患者，在全国千余家医院应用，产生了显著的经济社会效益。兼任陕西省化工学会生物化工专业委员会主任，中国生物工程学会生物基材料专业委员会副主任，《Bioresources and Bioprocessing》、《Frontiers of Chemical Science and Engineering》等期刊编委等。在此，我们汇总了范教授团队的代表性论文与大家一起分享，内容如下，

Adv. Funct. Mater.：具有轻度光热效应联合离子释放的可注射水凝胶系统用于骨肉瘤相关的骨缺损修复

骨肉瘤是一种恶性骨肿瘤疾病，通常伴有溶骨破坏、局部肿胀疼痛、骨折、早期肺转移等临床表现，严重影响患者的生活质量和身心健康。目前骨肉瘤的主要治疗策略包括保肢手术（骨肉瘤切除术）联合术后化疗和放疗。然而，手术切除的有效性受到肿瘤组织切除不完全的限制，残留肿瘤细胞的存在可导致骨肉瘤复发。术后化疗和放疗会引起脱发、免疫力下降、呕吐等不良反应，严重影响患者的生活质量。此外，骨肉瘤的侵袭性很强，往往会导致严重的骨缺损，难以自我修复，导致患者行动不便甚至残疾。因此，不损害免疫系统的前提下，迫切需要设计和开发有效的治疗策略，以满足肿瘤消除和骨缺损修复的双重需求。

为解决上述问题， 西北大学范代娣教授、惠俊峰教授和郑晓燕副教授 等人制备了一种具有轻度光热效应和离子释放活性的可注射水凝胶系统，该系统可以杀死骨肉瘤手术后残留的肿瘤细胞并促进新骨的形成。该可注射水凝胶系统由Se和Mg共掺杂的羟基磷灰石（Se15%/Mg30%-HAp）纳米棒、聚多巴胺包被的CaO ₂ 纳米球（CaO ₂ -PDA NSs）、酰肼键接枝的丝胶蛋白（Ser-ADH）和氧化硫酸软骨素（OCS）组成。它们通过动态席夫碱交联和聚合物-纳米颗粒相互作用，形成具有剪切稀化和动态交联重建特性的SOH1(CP)1可注射水凝胶系统。SOH1(CP)1可注射水凝胶系统中的CaO ₂ -PDA NSs具有轻度光热转换（41-45°C）功能，通过每天仅10分钟的近红外光照射，将光能转化为热能，从而产生显著的抗肿瘤活性，实现肿瘤细胞快速消融的疗效，同时可避免对肿瘤周围正常组织和皮肤造成热损伤（图3）。在非辐照期，该可注射水凝胶系统中的Se15%/Mg30%-HAp缓慢释放的SeO ₃ ²⁻ 能有效抑制肿瘤细胞的增殖和转移。另外，从CaO ₂ -PDA NSs释放的O ₂ 可以调节肿瘤的缺氧微环境，从而逆转肿瘤免疫抑制，并增加肿瘤细胞对轻度光热和SeO ₃ ²⁻ 化疗协同疗法的敏感性，进一步增强可注射水凝胶系统的抗肿瘤疗效。最后，针对骨肉瘤消除后，大面积骨缺损难以自行修复的问题。该SOH1(CP)1可注射水凝胶系统中，由于水凝胶的降解行为与骨修复周期相匹配，包括水凝胶骨架降解产物对促进间充质干细胞增殖的营养支持，以及无机纳米粒子中释放的Ca ²⁺ 、Mg ²⁺ 和PO ₄ ^3- 对促进成骨分化的正向调节作用。该可注射水凝胶系统显示出优异的骨缺损修复功效。

文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202315217

Adv. Sci.：瞬时单侧粘性水凝胶全面预防术后粘连

抗粘连材料的错位、非特异性组织粘连和继发性纤溶紊乱的诱导是术后抗粘连材料面临的主要挑战。在这项研究中， 西北大学范代娣教授和 Shihong Shen 等人设计并制备了一种新型的氢键调节自流平和瞬时单侧组织粘附胶菜胶（GG）水凝胶，用于预防术后粘连。该水凝胶贴片考虑并关注了当前抗粘连材料抗粘连失败的主要原因，包括单一的抗粘连机制、有限的伤口覆盖、运动过程中移位风险增加以及非伤口特异性粘连问题。作者选择双步定制阴离子多糖GG作为该系统中的唯一支架分子和治疗剂。通过使用甲基丙烯酸酐作为“氢键的微扰剂”形成了甲基丙烯酸GG（MeGG），消除了GG基水凝胶在体内应用中与操作温度相关的限制。而硼酸酯二醇复合物MeGG（BMeGG）的形成赋予了水凝胶在不规则和不均匀的伤口上适应性“自流平”的流变特性。而瞬时单侧组织粘附是通过组织和水凝胶界面之间的活性炭-碳双键的光操作自由基交联实现的。在腹部手术后的标准化大鼠模型上，作者验证了此类水凝胶的生物相容性、体外抗纤维蛋白粘附和抗细胞粘附性能，以及用于体内非粘附的纤维蛋白溶解平衡的综合调节能力。研究证明，这是一种经济高效的基于GG的水凝胶系统，具有良好的术后抗粘连率，将为新型抗粘连材料的开发提供前瞻性的见解。

文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403626

Adv. Sci.：用于伤口状态实时监测和综合治疗的纳米复合水凝胶

目前的皮肤传感器或伤口敷料在解决现实世界中遇到的复杂性和挑战方面存在不足，缺乏足够的能力来促进伤口修复。而能够实现早期诊断、实时监测和积极调节药物输送以及时进行综合治疗的方法的进步对于复杂的慢性伤口具有至关重要的意义。

根据上述这些要求， 西北大学 范代娣教授 等人开发了一种纳米复合水凝胶，用于实时监测伤口状态和综合治疗，其能够监测pH值、温度、伤口渗出物的变化和流动性，并在整个伤口愈合过程中动态调节微环境，从而促进感染伤口的恢复。具体而言，作者首先通过单宁和负载MMP-9基因干扰siRNA的siRNA的自组装合成了可降解的纳米凝胶。随后，作者还采用牛血清白蛋白（BSA）涂层来提高纳米凝胶的稳定性和生物相容性。纳米凝胶与pH指示剂溴百里酚蓝一起被包裹在由降冰片烯二酐改性的对位甲苯（N-P）聚合的双交联水凝胶中。柔性交联网络的初始层由硼酸盐键合促进生成，可将水凝胶保持在溶胶和凝胶之间的状态，使负载纳米凝胶的水凝胶前体能够注射到伤口表面以实现完全粘附。随后，利用点击聚合反应使N-P在交联剂的存在下在光照条件下原位固化，快速形成第二交联，作为止血屏障，促进水凝胶粘附到伤口表面。该系统可以实现以下功能：1）伤口监测——溴百里酚蓝的颜色变化表示伤口pH值的变化，而硼砂赋予水凝胶离子导电性，用于监测渗出液体积和伤口温度变化。2）促进慢性伤口修复——原位固化的第二层交联物用作密封和止血剂。纳米凝胶中硼砂和TA的存在赋予了水凝胶强大的抗菌性能。纳米凝胶释放的siRNA可以减弱伤口中MMP-9的表达。TA和paramylon可以协同作用，赋予凝胶抗炎和抗氧化作用，促进巨噬细胞极化和组织再生。此外，paramylon可促进VEGF表达和血管化。总之，本研究提出的平台为开发更先进的可穿戴医疗系统奠定了基础，用于监测额外的病理参数和促进综合治疗，从而为生物医学领域的应用带来了希望。

文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405924

Adv. Sci.：电刺激/自适应导电水凝胶的联合治疗促进了糖尿病慢性伤口的修复

除了氧化应激和血管生成受损外，高血糖促进的金属蛋白酶（MMPs）和促炎细胞因子的过表达还会导致糖尿病伤口的慢性炎症。而与急性伤口相比，慢性糖尿病伤口具有更复杂的病理特征。

在此前的工作中，作者团队使用聚乙烯醇（PVA）、类人胶原蛋白（HLC）、单宁酸（TA）和硼砂制备了多功能、适应性和导电性的PHTB水凝胶。在此， 西北大学 范代娣教授 等人进一步提高了PHTB水凝胶治疗慢性糖尿病伤口的疗效。该课题专注于水凝胶的以下治疗方面：抗氧化（即ROS清除）、抗炎、促血管生成和MMP抑制特性。作者首先通过使用自组装策略构建了TA-siRNA纳米凝胶，该策略允许TA聚合并与siRNA交联以形成均匀的纳米凝胶。“绿色”TA siRNA纳米凝胶无毒且可生物降解，在体外和体内均表现出较高的基因沉默效率。将纳米凝胶引入适应性导电的PHTB水凝胶中，并将所得的适应性导电PHTB（TA-siRNA）水凝胶与电刺激（ES）疗法结合使用，以修复糖尿病慢性伤口。课题重点研究了以下几个方面：i）TA siRNA纳米凝胶的细胞内化和基因沉默效率，以及ES治疗对纳米凝胶细胞内化的影响；ii）PHTB（TA-siRNA）水凝胶中的硼酸酯键对糖尿病慢性伤口中ROS水平的反应能力以及水凝胶清除ROS的有效性；iii）使用ES疗法和PHTB（TA-siRNA）水凝胶的组合修复糖尿病慢性伤口的机制，包括抑制炎症、清除ROS和MMP-9、巨噬细胞极化、血管形成和胶原蛋白的产生。为了应对高水平的活性氧，水凝胶中响应ROS的硼酸酯键被氧化并断裂，TA siRNA纳米凝胶被释放到细胞中以降低MMP-9的表达。此外，TA和HLC促进胶原蛋白表达，减少炎症和ROS水平。研究发现，电刺激可促进TA-siRNA纳米凝胶从PHTB（TA-siRNA）水凝胶中的体内释放和纳米凝胶的内吞作用。使用ES和PHTB（TA-siRNA）水凝胶的联合治疗通过降低ROS和MMP-9的水平，促进巨噬细胞的极化、胶原蛋白的产生和血管生成，加速糖尿病伤口的愈合。本研究为功能性基因递送的设计和促进糖尿病慢性伤口修复的有效治疗策略提供了见解。

文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202201425

ACS Nano：人造非酶抗氧化剂MXene纳米片锚定的可注射水凝胶作为轻度光热控制的氧气释放平台用于糖尿病伤口愈合

缺氧、过量活性氧（ROS）、血管生成受损、持续炎症和细菌感染是阻碍糖尿病伤口愈合的关键问题。特别是，可控的氧气释放和ROS清除能力在伤口愈合过程中至关重要。

在这项研究中， 西北大学 范代娣教授 和 朱晨辉教授 等人开发了一种基于透明质酸接枝多巴胺（HA-DA）和聚多巴胺（PDA）涂覆的Ti ₃ C ₂ -MXene纳米片的可注射水凝胶，该水凝胶由氧合血红蛋白/氢气（HbO ₂ /H ₂ O ₂ ）系统催化交联而成，并结合温和的光热刺激，可用于糖尿病伤口愈合。HbO ₂ 不仅像辣根过氧化物酶一样催化水凝胶的形成，而且当被近红外（NIR）照射产生的温和热量激活时，它还作为氧载体可控地释放氧气。具体来说，当近红外关闭时，HbO ₂ 可以通过结合空气中的氧气反复提供氧气。MXene稳定的光响应加热行为确保了可重复的氧气释放。此外，人工非酶抗氧化剂MXene纳米片可用于清除过量的活性氮物种和ROS，包括H ₂ O ₂ 、O ₂ •–和•OH，保持细胞内氧化还原稳态，缓解氧化应激，根除细菌以避免感染。PDA涂层进一步提高了MXene的抗氧化和抗菌能力，这也促进了MXene纳米片交联成水凝胶网络。HA-DA分子赋予水凝胶调节巨噬细胞从M1到M2极化的能力，以实现抗炎。更重要的是，MXene锚定水凝胶具有组织粘附、自愈、注射和止血等多功能，结合温和的光热刺激，极大地促进了人脐静脉内皮细胞的增殖和迁移，显著促进了感染的糖尿病伤口愈合。

文献链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c10575

Nano Today：微观相和缺陷操控与宏观核-鞘-壳结构的极化主导电磁波吸收

操纵相位和缺陷为电磁波（EMW）吸收（EMA）材料的设计带来了无限的活力。然而，目前的操作往往优先考虑整体EMA性能的提高，而不区分单个极化的影响。因此，EMA材料的设计是以结果为导向的，并受到半经验规则的限制。

西北大学 范代娣教授 、 曾丹副教授 和复旦大学 Biao Zhao 等人通过MoS ₂ 在CC上的自组装，然后通过高温退火原位生长碳纳米管（CNTs），合成了碳布（CC）@MoS ₂ @碳纳米管（CMSC）。该合成过程不仅创建了由MoS ₂ 中间鞘和CNT外壳组成的分层核鞘壳结构，还引入了可调的空位缺陷和相（2H和1T）。密度泛函理论计算显示，由于1T和2H相之间的功函数存在显著差异，CNT向2H/1T MoS ₂ 的载流子流入增强，这促进了CMSC中缺陷位点和界面处的电荷再分配和随后的极化。因此，缺陷诱导和界面极化主导了CMSC的EMW衰减机制，使其与CC@MoO ₂ @碳纳米管，其中传导损失占主导地位。由于这些增强的偏振和芯鞘壳结构，即使填料比为3 wt%，CMSC在2.1 mm处的最小反射损耗也为-43.9 dB。这项研究强调了通过操纵缺陷和相位来设计和定制偏振主导的EMA材料的潜力。

文献链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013224001737?via%3Dihub

Biomaterials：一种用于烧伤创面动态愈合的物理化学双交联多功能水凝胶

烧伤是最具破坏性的皮肤创伤之一，每年造成18万多人死亡。大面积、不规则烧伤的患者愈合缓慢。动态烧伤伤口由于其高频运动，对水凝胶敷料有特殊要求。

为了研究动态烧伤伤口 ，西北大学 范代娣教授 、 Shihong Shen 和 Yang Yuan 等人设计了一种由席夫碱和邻苯二酚-Fe3+螯合键制备的新型双交联水凝胶。水凝胶独特的双交联结构使其具有更好的物理化学性质和增强的功效。增强的物理化学性质，如更快的凝胶化时间（52±2秒）、更强的机械性能（535千帕）、增强的粘合强度（19.3千帕）和更好的自愈性能，使水凝胶适用于动态伤口。优异的形状适应性（97.1±1.3%的恢复率）使水凝胶可适用于形状不规则的伤口。水凝胶不仅在伤口愈合过程中表现出可生物降解性，而且具有优异的固有抗菌活性（100%杀灭率）和止血性能。结果表明，水凝胶将烧伤创面的愈合时间缩短至13天，加速了皮肤结构和功能的重建。这种双交联多功能水凝胶是一种有前景的动态烧伤敷料。

文献链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961221001940?via%3Dihub

Bioact. Mater.：单宁酸-金属包被修饰二硫化钼双纳米酶多功能水凝胶的构建及其在细菌感染伤口愈合中的应用

细菌感染、组织缺氧和炎症反应会阻碍感染伤口的修复过程。为了缓解上述问题， 西北大学 范代娣教授 和 朱晨辉教授 等人开发了具有双酶活性的单宁酸螯合铁修饰二硫化钼纳米片(MoS ₂ @TA/Fe NS)，并将其锚定在多功能水凝胶上形成复合结构。由于MoS ₂ @TA/Fe NS的光热疗法（PTT）、谷胱甘肽（GSH）损失和过氧化物酶（POD）样活性（在酸性条件下催化H ₂ O ₂ 转化为·OH）的共同作用，水凝胶表现出优异的抗菌能力。得益于过氧化氢酶（CAT）样活性，水凝胶可以在中性pH下将H ₂ O ₂ 分解为O ₂ ，以缓解缺氧并提供充足的O ₂ 。POD样活性主要归因于MoS ₂ NS，而CAT样活性主要是由于TA/Fe复合物。此外，MoS ₂ @TA/Fe NS赋予水凝胶在中性环境下清除多余活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的卓越抗氧化能力，以维持抗氧化系统的平衡并预防炎症。此外，由于TA的抗炎特性，水凝胶可以抑制炎症因子的释放。TA保留了部分酚羟基，使纳米片与水凝胶的网络结构交联，促进了水凝胶的粘附。由于聚乙烯醇（PVA）、葡聚糖（Dex）和聚乙二醇（PVA）之间的动态硼酯键，MoS ₂ @TA/Fe和硼砂、水凝胶表现出快速的自愈和快速的形状适应性。这种形状可适应的粘性水凝胶可以填充整个伤口并紧密接触伤口，确保其以最大的效率实现其功能。

我国生物化工专业首位女博士，成立公司，港股上市

正文

请到「今天看啥」查看全文