肝素种类多，傻傻分不清？

临床药师网 · 公众号 · 药品 · 2020-03-22 12:39

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自肝素被发现以来，由于其起效迅速、疗效确切、抗凝作用能被逆转，至今仍被广泛地用于预防及治疗各种血栓栓塞性疾病。然而，肝素类药物种类繁多，名称相似，如肝素、低分子肝素、依诺肝素、那曲肝素等，易导致相互混淆，到底肝素类药物是什么药，分哪几类，各类肝素有何不同？三院药师带您一探究竟。

一

肝素从哪里来？

1916年美国John Hopkins大学的Jay Mclean首先从动物肝脏中发现了一种具有抗凝血作用的物质，因此该物质被命名为“肝素”。后来发现肝素存在于哺乳动物的许多脏器中，目前药用肝素多由猪肠黏膜和猪、牛肺脏中提取 ^[1] 。

二

肝素分哪几类？

肝素主要分为普通肝素（UFH），低分子肝素（LMWH），肝素衍生物（如磺达肝癸钠），肝素类似物（如达那肝素）。
普通肝素是一种硫酸化的葡萄糖胺聚糖（GAGs）混合物，是由D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸及D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸酯，可由牛的肺脏或牛、羊、猪的肠黏膜制取。
低分子肝素是从普通肝素中分离或普通肝素降解后得到的短链制剂。由于分子大小、抗凝活性、制备方法、生产厂家等不同，临床常用的低分子肝素包括依诺肝素、达肝素、那曲肝素等。
合成肝素衍生物磺达肝癸钠是一种以抗凝血酶肝素结合位点结构为基础合成的戊多糖。
肝素类似物达那肝素钠是硫酸化氨基葡聚糖混合物，亦由猪肠黏膜制备，主成分为硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素和硫酸软骨素。因达那肝素钠临床应用较少见，本文主要讨论前三类药物 ^[1,2] 。

三

各类肝素有何不同？

（1）分子量不同（见表1）
普通肝素的分子量范围3000~30000Da，平均分子量为15000Da，相当于45个糖单位。低分子肝素分子量约为普通肝素的1/3，磺达肝癸钠的分子量最小，只有1728Da。分子量的大小与药物的抗凝活性、作用机制密切相关。

表1 各类肝素的平均分子量 ^[2,3]

肝素类别	平均分子量（Da）
1.普通肝素	15000，范围3000~30000
2.低分子肝素	4000~5000，范围3000~30000
2.1依诺肝素	4500，范围3800~5000
2.2达肝素	5600~6400
2.3那曲肝素	3600~5000
2.4亭扎肝素	5500~7500
2.5阿地肝素	5500~6500，组成部分的98%的分子量范围2000~15000
2.6贝米肝素	3600，范围3000~4200
2.7舍托肝素	6000，组成部分的70%的分子量小于10000
2.8帕肝素	4000~6000
2.9瑞肝素	3150~5150
3.磺达肝癸钠	分子量为1728

（2）作用机制不同（见表2）
肝素类药物的抗凝作用主要是由抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）介导的。肝素分子与AT-Ⅲ赖氨酸残基结合形成可逆性复合物，使AT-Ⅲ构型改变，精氨酸活性部位充分暴露，并迅速与因子Ⅱa（凝血酶）及IXa、Xa、XIa、XIIa等的丝氨酸活性中心结合，加速凝血因子灭活。肝素通过AT-Ⅲ灭活因子IXa/Ⅱa时，必须同时与AT-Ⅲ和凝血因子结合形成三元复合物，而灭活因子Xa时，仅需与AT-Ⅲ结合。一旦肝素-AT-Ⅲ-凝血因子复合物形成，肝素即从复合物上解离，与另一分子AT-Ⅲ结合而反复利用 ^[1] 。
然而，要形成肝素-AT-Ⅲ-凝血酶三元复合物，肝素分子的链长至少需要18个糖单位的长度。由于普通肝素分子链长大都含有多于这个数量的糖单位，使得普通肝素的抗Xa和抗Ⅱa的比例接近1:1。而低分子肝素中50%~75%的成分分子链长过短，导致其抑制凝血酶（Ⅱa）的作用减弱，抑制Xa因子的作用增强，低分子肝素的抗Xa和抗Ⅱa的活性比为2:1到4:1之间。磺达肝癸钠则选择性地作用于Xa因子 ^[4] 。

表2 各类肝素的抗Xa/Ⅱa活性比[2,3,4]

肝素类别	抗Xa/Ⅱa
1.普通肝素	1
2.低分子肝素	2~4
2.1依诺肝素	3.6
2.2达肝素	1.9~3.2
2.3那曲肝素	3.2
2.4亭扎肝素	1.5~2.5
2.5阿地肝素	/
2.6贝米肝素	8
2.7舍托肝素	/
2.8帕肝素	1.5~3.0
2.9瑞肝素	/
3.磺达肝癸钠	/

（3）药代动力学特性不同（见表3）
普通肝素可皮下注射，也可静脉注射或静脉滴注，皮下注射时生物利用度低，其体内消除时呈剂量依赖性。另外普通肝素的血浆蛋白结合率高达80%，大部分还与内皮细胞、巨噬细胞等结合，使其抗凝活性不可预测。与普通肝素相比，低分子肝素药代动力学优势明显。经皮下注射后，低分子肝素的生物利用度可达90%，且血浆蛋白结合率低，故与肝素相比，抗凝作用更容易预测。低分子肝素药代动力学的另一特点是它们主要由肾脏清除，因此在肾功能损害的患者中，半衰期可能会延长。当肌酐清除率（CrCl）≤30ml/min时，可考虑使用普通肝素代替低分子肝素或减量使用，以避免其在体内蓄积，引发出血。磺达肝癸钠完全由肾清除，CrCl≤30ml/min的患者禁用。

表3 各类肝素的药代动力学特性 ^[2,3,5]

肝素类别	生物利用度	达峰时间（t _max ）	半衰期（t _1/2 ）	清除机制
1.普通肝素	15~30%	/	与剂量、给药途径、计算方法有关，且受个体差异影响较大，范围1~6h，平均1.5h	大部分经网状内皮系统清除，其余由肾脏清除
2.低分子肝素	大约90%	3h	皮下注射后3~6h	主要由肾脏清除
2.1依诺肝素	几乎100%	1~5h	单次皮下注射后半衰期约为4h，重复给药后半衰期约为7h	通过肾脏及胆汁途径清除
2.2达肝素	90%	4h	静脉注射消除半衰期约为2h，皮下注射为3~4h	主要通过肾脏排泄
2.3那曲肝素	几乎100%	3h	抗Xa因子的半衰期大约为3.5h，Ⅱa消失很快	主要通过肾脏以少量代谢的形式或原形清除
2.4亭扎肝素	大约90%	4~6h	清除半衰期大约90min，但抗Xa因子活性能持续24h	/
2.5阿地肝素	/	/	/	/
2.6贝米肝素	96%	2~4h	清除半衰期为5~6h	/
2.7舍托肝素	/	2~4h	抗Xa因子半衰期约为4h	/
2.8帕肝素	/	/	/	/
2.9瑞肝素	95%	3h	清除半衰期是3h	主要在尿中代谢
3.磺达肝癸钠	100%	2h	清除半衰期为17~21h	64%~77%的原形经肾从尿排泄

（4）适应症不同（见表4）
普通肝素、低分子肝素及磺达肝癸钠均可预防血栓形成，治疗静脉血栓栓塞症、不稳定心绞痛及心肌梗死，普通肝素和低分子肝素还可用于血液透析时预防血栓形成，但发生弥漫性血管内凝血（DIC）首选普通肝素，磺达肝癸钠不能用于血液透析时预防血栓形成。

表4 各类肝素的适应症 ^[3]

肝素类别	预防血栓形成	静脉血栓栓塞症治疗	血液透析时预防血栓形成	不稳定心绞痛	心肌梗死	弥漫性血管内凝血（DIC）
普通肝素	√	√	√	√	√	√
低分子肝素	√	√	√	√	√	-
磺达肝癸钠	√	√	-	√	√	-

（5）逆转方式不同（见表5）
肝素的一个优点是，静脉给予硫酸鱼精蛋白可以迅速逆转其抗凝血作用。体外和动物实验表明，硫酸鱼精蛋白可以中和低分子肝素的抗Ⅱa活性，从而使活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶时间（TT）正常化。然而，硫酸鱼精蛋白只能中和低分子肝素部分的抗Xa活性，所以不能完全逆转低分子肝素的抗凝活性。磺达肝癸钠不能与鱼精蛋白结合，如果使用磺达肝癸钠发生出血，重组因子VIIa可能是有效的 ^[4] 。

表5 各类肝素的逆转方式 ^[2,3,4]

肝素类别	逆转方式
1.普通肝素	1mg的硫酸鱼精蛋白大约可以中和100U肝素，可完全中和
2.低分子肝素	鱼精蛋白只能部分中和抗Xa因子的作用
2.1依诺肝素

肝素种类多，傻傻分不清？

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