在医药领域，仿制药和原研药是两个重要的概念。随着医疗需求的不断增长和医药市场的发展，越来越多的人开始关注这两者之间的差别。本文我们将深入探讨仿制药和原研药两者之间究竟存在哪些差异。
◆ 原研药
原研药是指全球首款研发出来的药品，其诞生往往需要投入巨大的人力、物力和财力。一家药品公司在研发原研药时，往往需要对成千上万种化合物进行层层筛选，并且要经历长达十多年的临床试验过程，最终药品才能上市推广。例如，在靶向治疗领域，2004年进口原研吉非替尼在中国获批，它是全球首个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）靶向药，其从研发到注册上市大约花费了15年之久，耗资数亿美元。在专利保护期内，原研药受到法律的严格保护，其他企业未经许可不能仿制和销售，同时还享受单独定价等政策保护。
◆ 仿制药
仿制药是在原研药的基础上研发而来的药品。当原研药的专利保护期过后，其他企业就可以对其进行仿制。仿制药与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用。一般而言，仿制药仅复制原研药的主要分子结构，核心工艺可能与原研药有所差别。不过，通过了一致性评价的仿制药在药学等效、生物等效（即质量和疗效一致）方面与原研药相当，但成本比原研药低，在临床上可以实现与原研药的相互替代。
◆ 研发过程
√ 原研药的研发
原研药的研发过程漫长而复杂。制药企业需要从基础研究开始，探索疾病的发病机制，寻找可能的药物靶点。然后进行大量的化合物合成与筛选。以治疗癌症的靶向药物研发为例，科研人员需要不断尝试新的化合物结构，以找到能够精准作用于癌细胞靶点的分子。在完成化合物筛选后，原研药进入临床试验阶段。临床试验分为I、II、III、IV期。I期临床试验主要是在小范围健康志愿者中测试药物的安全性，确定安全剂量范围；II期临床试验则在患者群体中初步评估药物的有效性和安全性；III期临床试验是大规模的患者试验，以进一步验证药物的疗效和安全性，这个阶段往往需要大量的样本和较长的时间；IV期临床试验是在药物上市后进行的，主要监测药物在广泛使用中的疗效和不良反应。整个研发过程可能需要15年左右，耗费数亿美元的资金，并且需要大量的专业人才参与，包括药理学家、临床医生、生物统计学家等。
√仿制药的研发
仿制药的研发过程相对简单。由于原研药已经确定了活性成分、剂型、给药途径和治疗作用等关键要素，仿制药企业只需要按照原研药的标准进行仿制即可。仿制药企业不需要进行大规模的化合物筛选和早期的基础研究，研发周期较短，成本也相对较低。同时，仿制药企业也需要进行一些必要的研究，例如生物等效性研究，以证明其仿制的药品与原研药在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程相似。
仿制药参比制剂目录（图片来源：国家药品监督管理局）
◆ 质量与疗效
√ 非活性成分差异
虽然原研药和仿制药的活性成分相同，但在非活性成分上可能存在差异。非活性成分包括填充剂、粘合剂、润滑剂等，这些成分虽然不直接参与治疗作用，但可能影响药物的稳定性、溶解性和生物利用度等。例如，不同的填充剂可能会导致药物在体内的崩解速度不同，从而影响药物的吸收速度和程度。临床资料上反映原研药和仿制药属于同一药品，但其成分和含量仍然具有差别，且这类差别会让药物在疗效上产生差异。
√ 化合物原料纯度
生产设备和生产条件的不同会导致化合物原料本身的纯度存在差异。原研药的生产通常在更专业的设备和环境下进行，其生产过程中的质量控制更为严格。相比之下，仿制药在生产和储备过程中，被混入杂质的可能性更高，因此纯度不及原研药。此外，纯度的差异也可能会影响药物的疗效和安全性，例如杂质可能会引发过敏反应或者降低药物的治疗效果。
√ 生物等效性与临床等效性
虽然通过一致性评价的仿制药与原研药生物等效性一致，但生物等效并不完全等同于临床等效。生物等效性主要是通过比较仿制药和原研药在体内的药代动力学参数，例如血药浓度-时间曲线下面积、最大血药浓度等指标来进行判断。然而，在实际临床应用中，药物的疗效还受到多种因素的影响，如患者的个体差异（年龄、性别、基因背景等）、疾病的严重程度、合并用药情况等。对于不同的患者，药的效果是不一样的，例如降压药，效果会是一个正态分布，有均值有标准差，标准差还不小，存在一部分患者原研药效果更好，也会存在一部分患者仿制药效果更好。
服用原研药和仿制药患者不良反应等级比较（图片来源：《癌变·畸变·突变》）
◆ 安全性
√ 原研药安全性
原研药的研制需要较长时间，并且通过I、II、III、IV期临床试验后才能证明其疗效和安全，因此在安全性方面原研药具有更加充分的保障。在临床试验过程中，原研药会在不同的人群中进行测试，以评估其可能出现的不良反应和风险。同时，原研药企业也会建立完善的药物警戒系统，对上市后的药物进行持续监测，及时发现和处理可能出现的安全问题。
√ 仿制药安全性
虽然仿制药也需要符合一定的质量和安全标准，但由于其研发过程相对简化，可能在安全性方面存在一些潜在的风险。例如，仿制药在生产过程中如果混入杂质，可能会引发不良反应。此外，由于仿制药与原研药在非活性成分、生产工艺等方面存在差异，也可能导致一些未被发现的安全问题。
◆ 价格
√ 原研药价格
由于原研药的研发成本高，包括研发过程中的人力、物力、财力投入以及临床试验的成本等，所以其价格通常比较昂贵。例如一些进口的原研药，在没有纳入医保之前，患者需要承担较高的费用。不过，随着医保政策的调整和药品集中采购等措施的实施，部分原研药的价格也开始逐渐下降，如进口原研吉非替尼在进入医保目录、国家基本药物目录以及"4 + 7带量采购"后，价格大幅下降。
√ 仿制药价格
仿制药的研发成本低，不需要承担原研药的研发费用，所以其价格相对原研药而言要低很多。这使得更多的患者能够获得治疗，尤其是在一些发展中国家或者对于那些经济条件较差的患者来说，仿制药提供了一种经济实惠的治疗选择。
部分仿制药与原研药价格数据对比情况（图片来源：作者绘制）
◆ 患者个体情况
√ 病情严重程度
对于病情较为严重的患者，医生可能更倾向于选择原研药。因为原研药在安全性和疗效方面有更充分的研究和保障，在这种情况下，确保治疗的有效性和安全性是首要考虑的因素。例如，对于晚期癌症患者，使用原研靶向药物可能会有更稳定的治疗效果。
√ 个体差异
患者的个体差异如年龄、性别、基因背景等也会影响药物的选择。有些患者可能对原研药的反应更好，而有些患者可能对仿制药也能有良好的耐受和治疗效果。基因检测等手段可以帮助医生更好地了解患者的个体差异，从而做出更合适的药物选择。
◆ 经济因素
√ 医保覆盖情况
如果患者的经济条件有限，并且仿制药在医保报销范围内，那么仿制药可能是一个更好的选择。而对于那些医保报销比例较高的原研药，患者也可以根据自己的实际情况考虑选择原研药。
√ 自费负担能力
在没有医保或者医保报销比例较低的情况下，患者需要考虑自己的自费负担能力。如果自费购买原研药会给患者带来较大的经济压力，那么仿制药可能是更可行的选择。
总的来说，制药和原研药在研发过程、质量与疗效、安全性和价格等方面存在着诸多差别。虽然仿制药在成本和可及性方面具有优势，但原研药在研发投入和安全性保障方面也有其独特之处。在临床实践中，医生和患者需要综合考虑各种因素，如患者的个体情况、经济因素等，来选择合适的药物。随着医药技术的不断发展和监管政策的日益完善，仿制药和原研药都将在保障公众健康方面发挥重要的作用。同时，未来在医药研发和生产过程中，如果能够进一步提高仿制药的质量、缩小与原研药之间的差距，那么将有助于为更多的患者提供优质、经济的治疗选择。
参考资料：
[1] 陈欣然,刘明峰,郭腾,等.胃肠间质瘤患者服用甲磺酸伊马替尼仿制药和原研药的血药浓度及安全性评估[J].癌变·畸变·突变,2024,36(4):256-260.
[2] 国务院办公厅关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见,
http://www.nhc.gov.cn/bgt/gwywj2/202102/a8c4cf2af4aa48ba9ea42d1bf3b0f5f0.shtml
[3] 国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录（第八十五批）的通告（2024年第49号）,
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20241204172500171.html
Sophia，主要从事生物医药行业发展研究、药物科普等方面工作。
