深度剖析|PD-1抑制通路的多样功能

适应性免疫系统已然进化至使机体免受任何生物体威胁的高度。为保护健康细胞，维持自我耐受，免疫系统必须通过CD4+T细胞、CD8+T细胞和B细胞的联合效应，沉重“打击”有害入侵者。初始抗原介导T细胞激活期间会引起多种调节机制，例如T细胞受体与-MHC抗原肽复合物介导的信号，以及正性共刺激信号。激活早期，负调控因子会诱发抵消活化程序。

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4，也称CD152）是首先被诱导的负调控因子之一，它可以直接与CD28竞争，与CD80和CD86结合。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1，也称PDCD1和CD279）也在T细胞活化过程中表达，并通过TCR和CD28，与其配体程序性细胞死亡配体1（PD-L1，也称CD274和B7-H1）和PD-L2（又称CD273和B7-DC）结合，抵消正性信号。

抑制信号可以通过多种方式维持免疫系统的平衡。经过PD-1通路的信号有助于调节初始T细胞活化、微调T细胞的死亡和功能、T细胞耐受以及免疫平衡。扰乱PD-1通路会严重影响宿主的生理机能。例如，慢性感染和癌症患者常见PD-1及其配体高度持续表达，阻断PD-1通路可以改善T细胞的功能，减少病毒载量和肿瘤负荷。

PD-1并非由初始T细胞表达，而是在初始抗原介导T细胞活化期间，通过TCR表达于所有T细胞。抗原被紧急清除后，PD-1表达水平降低；若抗原未被清除，如慢性感染和肿瘤，PD-1表达水平则居高不下。初始T细胞活化期间，PD-1信号通路可以调节代谢重组，抑制葡萄糖和谷氨酰胺代谢上调，促进CD4+T细胞内的脂肪分解与脂肪酸氧化。肿瘤微环境中的代谢竞争可以通过葡萄糖剥夺，使T细胞处于低反应状态，进而驱动肿瘤进展。

PD-1有两个配体，即PD-L1和PD-L2。PD-L1广泛表达于多种细胞，常见于造血细胞，如T细胞、B细胞、DC细胞和巨噬细胞，以及非造血细胞，如血管和间质血管内皮细胞、胎盘合体滋养细胞和角质细胞。相较之下，PD-L2的表达受到很大的限制，主要由DC细胞、巨噬细胞和B细胞表达。

目前PD-1通路在T细胞耗竭及肿瘤免疫抑制方面的作用颇受关注，但这并不意味着PD-1是一种特异性耗竭分子。活化期间，所有的T细胞均表达PD-1，因此它是效应T细胞的标记物。此外，PD-1表达于耐受性T细胞亚型、调节性T细胞（Treg）、T滤泡辅助细胞（TFH）、T滤泡调节性细胞（TFR）以及记忆性T细胞以及其他几种细胞，如B细胞、自然杀伤细胞（NK）、某些髓样细胞和癌细胞。PD-1+CD8+T细胞可见于健康人体循环中，这些细胞不似枯竭的T细胞。因此，对于PD-1通路而言，“背景”才是王道。时间、部位、T细胞分化状态、抗原负荷、炎症水平、代谢状态以及其他因素共同影响PD-1的功能。

PD-1通路是正常宿主生理学的关键调节因子。PD-1信号传导缺失通常会增强机体对各种感染的免疫控制，有时也会损害宿主免疫力。PD-1通路的关键功能是通过促进炎症反应消退和免疫稳态恢复，限制宿主组织免疫病理学应答。它可以调节动脉粥样硬化引起的炎症反应、记忆性T细胞分化和应答、自身免疫和外周自身反应性T细胞。阻断PD-1可能改变血管屏障的通透性，增加心脏病发作、中风和水肿风险。时间选择是确定PD-1阻断剂是否导致自我耐受故障的关键。

PD-1在维持T细胞耗竭中发挥重要作用，可能会抑制T细胞的效应功能。慢性病原体和肿瘤细胞可以利用PD-1通路逃避免疫应答。早期小鼠模型研究显示，PD-1通路可以调节抗肿瘤免疫反应。同时，许多小鼠模型表明，肿瘤浸润性淋巴细胞过度表达PD-1，不同类型的肿瘤均表达PD-L1配体。应用单剂治疗时，小鼠模型对PD-1阻断剂表现出不同程度的敏感性。相较于B16黑色素瘤和MB49膀胱癌，PD-1阻断剂治疗后，MCA肉瘤和MC38腺癌表现出更好的缓解。大多数小鼠肿瘤需要联合治疗才能完全根除。

另外，许多因素会影响小鼠模型对PD-1阻断剂的敏感性和抵抗性。设计实验时应将这些因素考虑在内。例如，肿瘤大小可能严重影响PD-1阻断剂的敏感性，较小的肿瘤缓解较好。目前仍需要进一步研究来拓宽小鼠模型临床应用广度，如在突变负荷和新抗原负荷，转化率和转化方法，肿瘤发生相关突变，肿瘤部位和转移等方面建模，将观察结果从临床延伸至实验室，再回归到患者。此外，探索该领域，能够研发出更好地反映肿瘤中不同免疫微环境的小鼠模型，例如，“抑制浸润模型”-T细胞进入肿瘤后，功能受抑制、“排除浸润模型”-T细胞迁移至肿瘤，但无法渗入肿瘤以及“免疫沙漠模型”-T细胞无法进入肿瘤。

PD-1是一种真正独特的抑制性受体，其调节信号在免疫稳态、炎症、耐受性、慢性感染和癌症中具有重要作用。合理安排PD-1联合治疗方案仍面临一些挑战，如CD4+T细胞和CD8+T细胞在分化的不同阶段（初始与效应以及记忆细胞）如何影响PD-1的功能？除了CD4+T细胞和CD8+T细胞外，PD-1对Treg、B细胞、髓系细胞和NK细胞有什么作用？与其它抑制性受体，如CTLA-4、LAG-3、Tim-3和TICIT相较，PD-1有什么独特的功能以及重叠功能？进一步了解PD-1通路将有助于PD-1阻断剂的发展，为肿瘤免疫治疗带来希望。

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