Biomaterials丨郑州大学张文周等团队合作构建混合水凝胶敷料以调控糖尿病足溃疡伤口处的免疫-微生物群稳态

iNature · 公众号 · · 2025-02-07 11:17

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糖尿病最常见的慢性并发症是糖尿病足溃疡（DFU），由微生物群免疫系统稳态失调引起，最终导致伤口愈合延迟。由于抗生素耐药性和免疫功能障碍，全身或局部抗炎药或抗菌药物治疗均受到限制。

2025年1月23日，郑州大学张文周、沈阳药科大学Song Yilin共同通讯在 Biomaterials 上在线发表题为 “ Biochemical strategy-based hybrid hydrogel dressing-mediated in situ synthesis of selenoproteins for DFU immunity-microbiota homeostasis regulation ” 的研究论文。 该研究开发了一种混合水凝胶敷料作为伤口部位的人工生物粘附屏障，以维持局部微生物和免疫稳态，并具有强大的抗炎作用。

具体来说，合成零价硒纳米颗粒并将其封装到海藻酸盐-聚丙烯酰胺互穿水凝胶网络中，利用海藻糖来修饰网络缺陷。海藻糖作为一种抗粘附剂，能够通过减少细菌与HUVEC结合来减轻免疫抑制。混合水凝胶敷料作为抵抗微生物入侵的物理屏障，进一步调节伤口微生物群落组成，以恢复伤口部位的微生物免疫稳态，并协同缓解DFU相关症状。同时，水凝胶敷料可以原位合成硒蛋白，显著减少促炎细胞因子的分泌。 该研究制备的混合水凝胶敷料可以有效地恢复伤口中的微生物群免疫稳态，为临床DFU治疗提供了一种有效方法。

糖尿病最常见的并发症之一是糖尿病足溃疡（DFU），伴有持续炎症、微生物群感染和自主神经功能障碍，阻碍糖尿病伤口的愈合。 DFU发生过程中，皮肤上的微生物群在伤口处积累和增殖，最终发展成一种持续的感染形式。为加强对病原体入侵的有效抵抗，生物体会大量产生促炎介质，过度激活免疫系统。免疫系统和微生物群之间的稳态平衡被破坏，最终导致持续的组织损伤和伤口愈合延迟。临床数据表明，溃疡性病变被效应免疫细胞（如M1巨噬细胞）浸润，其特征是活化B细胞（NF-κB）免疫信号的核因子kappa轻链增强子过度激活，且可以产生过量促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6），驱动自身免疫反应。

同时，研究表明DFU患者的伤口微生物组成以有害微生物为主，可能会加重局部炎症。然而，目前的治疗方法，如全身或局部抗炎或抗菌药物给药，未能充分缓解患者的DFU症状，并可能产生严重的副作用。长期使用抗炎药会损害免疫系统功能并导致免疫功能障碍，从而增加感染癌症等其他疾病的风险。抗生素可以提供一定的抗菌作用，但长期使用可能会破坏人体正常菌群的平衡，导致抗生素耐药性。因此，迫切需要能够平衡伤口免疫反应和微生物组成的新型疗法来帮助治疗DFU。

蛋白质因其低副作用、特异性强和疗效好而被用作治疗各种人类疾病的首批药物之一。 体内硒的主要形式是硒蛋白，大约有25种含蛋白质的硒代半胱氨酸（SeCys2）多肽链。硒蛋白对免疫细胞活化和增殖、炎症调节和抗氧化剂具有重要影响。 同时，硒蛋白的含量在慢性、不愈合的伤口中会降低，而服用 含硒的补充剂有助于伤口愈合并降低细菌感染风险。 因此，硒蛋白可能通过恢复免疫微生物稳态来改善糖尿病患者的慢性伤口愈合。不幸的是，作为一种功能性蛋白质药物，硒蛋白存在膜穿透率低、酶降解、变性和聚集性以及稳定性差等问题。因此，提高DFU伤口中硒蛋白的可用性仍面临巨大挑战。有值得注意的是，硒蛋白以SeCys2的形式携带硒，SeCys2可以在各种生理过程中作为氧化还原活性中心发挥作用，并在同源转移RNA上合成。目前，体内硒蛋白的两种广泛合成途径是硒胞苷和SeCys2。这两种情况下，机体经过一系列化学和生物合成过程，将硒源转化为硒蛋白。作者利用含硒蛋白质体内转化的机制，开发了一种通过外源性硒原位合成硒蛋白的技术。

该研究提出了一种基于载硒纳米颗粒的海藻糖改性海藻酸盐-聚丙烯酰胺（MGTSe）水凝胶敷料，通过原位合成糖尿病伤口中硒蛋白来调节免疫微生物群稳态。具体来说，水凝胶骨架由藻酸盐和聚丙烯酰胺的互穿网络结构构建而成，并采用海藻糖通过强氢键相互作用对水凝胶进行改性，进一步提高水凝胶敷料的粘合能力。同时，零价Se纳米颗粒通过物理包膜加载到水凝胶骨架上，并持续释放以长期抑制DFU伤口感染。利用聚丙烯酰胺单元的高组织粘附性，MGTSe水凝胶敷料能够快速、稳定地粘附在伤口上，形成人工屏障，阻止外部环境的刺激。

释放的Se可以通过SeCys2通路原位合成硒蛋白，以减少巨噬细胞向M1表型的转化，增加M2巨噬细胞的极化，并减少促炎细胞因子的分泌。同时，MGTSe水凝胶可以增加益生菌（如乳酸菌）的丰度，同时还可以抑制有害群落（如大肠杆菌和金黄色葡萄球菌），通过调节微生物群有效缓解DFU的症状。此外，作为一种抗粘连剂，海藻糖可以减少细菌与HUVECs的结合，以防止进一步的免疫恶化，恢复伤口的微生物群免疫稳态。 因此，MGTSe水凝胶敷料介导的硒蛋白原位合成策略能够有效调节伤口免疫微生物群，在DFU治疗方面应用前景广阔。

参考消息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014296122500033X?via%3Dihub

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