随着社会现代化进程的不断加速，人们在生活中会遇到越来越多的压力。研究发现，生活压力会增加衰老相关疾病的风险，包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、Ⅱ型糖尿病和动脉粥样硬化等，但这种现象的生物学原理尚不清楚。基于此，来自
美国明尼苏达大学的
Alessandro Bartolomucci
教授团队
通过构建心理社会慢性应激（
CSS
）和心理慢性束缚应激（
CRS
）两种社会压力模型
（
图
1a
），来探索慢性压力对小鼠衰老以及衰老性相关疾病发生发展的影响。
首先，研究者将实验小鼠与攻击性强的小鼠共处但通过隔板隔开，持续
4
周，模拟人类社会中的长期社会压力以构建
CSS
模型。将另一组小鼠限制在锥形管中，每天
3
小时，持续
4
周以构建
CRC
模型（图
1a
）。之后，研究者们通过测量外周血单核细胞（
PMBC
）中细胞衰老标志物
p16Ink4α
的表达变化，追踪压力诱导的衰老细胞积累情况。结果显示，
CSS
组小鼠外周血单核细胞中
p16Ink4α
表达呈时间依赖性增加，压力开始
4
周后首次显现，并在第
20
个月时，其
p16Ink4α
表达水平比对照组高出
7
倍，在第
26
个月大时则达到
12
倍。而在
CRC
组中，小鼠仅表现出神经内分泌反应增强，出现类似焦虑和抑郁的行为，但是
p16Ink4α
的表达未受影响（图
1b-e
）。上述结果表明慢性社会压力确实会加速小鼠的衰老。
进一步的，研究者分别探究了
CSS
以及
CRC
诱导衰老的机制。研究发现，
CSS
组小鼠的大脑中出现最为显著的
p16/p21
双阳性衰老细胞的积累以及衰老相关分泌表型（
SASP
）的表达升高，而通过遗传学手段特异性清除
p16Ink4α
阳性细胞
的话则可以逆转相关的表型（图
2
，
3
），上述结果说明
CSS
模型诱导的衰老依赖于
p16Ink4α
阳性细胞的积累。
接着，研究者使用与
CSS
相同的时间跨度和
p16Ink4α
阳性细胞清除方案
（图
2a
），评估
CRS
是否会影响雄性和雌性小鼠衰老
/ SASP
相关基因的表达及其机制。结果显示，雄性小鼠皮质和海马中
p21Cip1
以及
Il1β
的表达水平显著提高，而
p16Ink4α
表达并未发生变化（图
2e
，
f
），并且
p16Ink4α
阳性细胞清除治疗方案也无法逆转
p21Cip1
和
Il1β
的升高，表明它们的升高与
p16Ink4a
无关。此外，雌性小鼠大脑中并未出现衰老相关表型。上述结果表明
CRS
仅导致雄性小鼠大脑中增加
p21Cip1
，并且以
p16Ink4a
非依赖性方式增加，但对于雌性小鼠则无明显影响。
进一步的，研究者探究了压力干预诱导的衰老细胞（
SNC
）类型，结果显示，
CSS
诱导模型中，小鼠大脑内的
p16Ink4
α阳性细胞主要为神经元细胞，而星形胶质细胞、少突胶质前体细胞和小胶质细胞占比相对较少（图
4
），表明慢性社会压力主要引起大脑中神经元细胞的衰老。随后，为了研究
CSS
诱导衰老的途径及其诱导产生的
SNC
如何改变局部微环境，研究者们进行了空间转录组测序（图
5a
）。为确保样本中每个脑亚区的大小和细胞丰度匹配，研究者们根据
p16Ink4
α的表达丰度将大脑划分为高和低两个亚区，发现在
p16Ink4
α丰度较高的区域中，
CSS
组小鼠表现出更高的
p16
表达（图
5b
，
c
）。最后，研究者们比较了
CSS
组与对照组在不同区域显著富集的通路，结果显示有
130
个共同上调通路和
3
个共同下调通路，这些通路主要与
DNA
损伤、衰老和
SASP
信号传导相关（图
5d-g
）。为了进一步明确相关的生物学机制，研究者通过靶向
GSEA
以及联合相关生物学实验发现，
CSS
组小鼠的海马区和体感皮层神经元中γ
-H2AX
显著高表达，提示
DNA
损伤可能是
CSS
诱导
SNC
积累的主要原因。
鉴于上述结果表明，清除
p16Ink4
α阳性细胞可以逆转
CSS
引起的
SNC
积累，且大量研究表明清除
SNC
可显著抑制衰老，研究者进一步探究了
SNC
清除策略保护
CSS
雄性小鼠的相关作用。然而，结果显示选择性清除
p16Ink4
α阳性
SNC
并不能逆转
CSS
小鼠的相关表型，这些小鼠仍表现出过度进食、体重增加以及压力相关的下丘脑
-
垂体
-
肾上腺轴激活，说明单纯的
SNC
清除策略并不能逆转由慢性社会压力导致的健康问题（补充图
9
）。
综上所述，研究者发现社会压力通过
p16Ink4a
依赖性机制引起机体衰老，但由于社会压
力对于机体的影响过于复杂，单纯的
SNC
清除策略并不能逆转由慢性社会压力导致的健康问题
。
本研究由美国明尼苏达大学的
Alessandro Bartolomucci
教授团队完成，并于
2024
年
11
月
11
日在线发表于
Nature aging
。
文献信息：
Carey E. Lyons
#
, Jean Pierre Pallais , Seth McGonigle, Rachel P. Mansk, Charles W. Collinge, Matthew J. Yousefzadeh, Darren J. Baker, Patricia R. Schrank, Jesse W. Williams, Laura J. Niedernhofer, Jan M. van Deursen, Maria Razzoli & Alessandro Bartolomucci*. Chronic social stress induces p16-mediated senescent cell accumulation in mice. Nature aging 2024, doi.org/10.1038/s43587-024-00743-8.
供稿：于启帆
审校：马进进
编辑：苏妍
