【招募患者】POLATUZUMAB+利妥昔单抗和CHP对比R-CHOP对未治弥漫大B淋巴瘤有效安全、三期随机双盲安慰剂对照

1. 试验药物简介

Polatuzumab vedotin 由一种靶向 CD79b 的单克隆抗体链接一种小分子细胞毒性的微管抑制剂（ MMAE ）组成的抗体偶联药物（ ADC ） 。

本试验适应症是 未经治疗的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（ DLBCL ） 。

2. 试验目的

在既往未接受过治疗的 CD20 阳性 DLBCL 患者中评估与 SOC 化学免疫疗法（ R-CHOP ）相比， polatuzumab vedotin 1.8mg/kg+ 化学免疫疗法（ R-CHP ）的疗效、安全性、药代动力学和患者报告的结局指标。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（ PFS ）。

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型：平行分组

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围：国际多中心

入组人数：总体 875 人，中国 60 人

4. 入选标准

1 签署书面知情同意书

2 既往未接受过治疗的 CD20 阳性 DLBCL 患者，包括根据 2016 年 WHO 淋巴肿瘤分类诊断的下列类型之一： DLBCL ，非特指型（ NOS ），包括生发中心 B 细胞类型、活化的 B 细胞类型； T 细胞 / 组织细胞丰富的大 B 细胞淋巴瘤； EB 病毒阳性 DLBCL ， NOS ； ALK 阳性大 B 细胞淋巴瘤； HHV8 阳性 DLBCL ， NOS ；具有 MYC 和 BCL2 和 / 或 BCL6 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤（双重打击或三重打击淋巴瘤）；高级别 B 细胞淋巴瘤， NOS

3 研究入选前有存档肿瘤组织或新鲜采集肿瘤组织。应提供病理报告以供审查，并递交组织块以供中心实验室回顾性确诊。优选福尔马林固定、石蜡包埋的组织块；然而，在使用不同固定剂的国家，所有可用组织块均可接受，包括注明的固定剂类型。如果组织块不可用，则将接受至少 15 片未染色切片或新切的连续组织切片（厚度 3-5 μ m ），并提供组织块切片。如果存档组织不可用或确定为不适当，则应在筛选期实施活检中采集肿瘤组织。如果不能对递交的材料进行中心实验室确诊，还可以要求提供诊断用染色切片和 / 或其他肿瘤组织样本。

4  IPI 评分为 2-5

5 签署知情同意书时年龄为 18-80 岁

6  ECOG 体力状态评分为 0 、 1 或 2

7 预期存活时间≥ 12 个月

8 至少具有一处二维可测量病灶，规定为最长径≥ 1.5 cm （采用 CT 或 MRI 测量）

9 能够并且愿意遵守研究方案程序，包括患者报告的结局指标（ PRO ）的量表

10 经心脏多门控探测扫描（ MUGA ）或心脏超声心动图（ MUGA ）检测左心室射血分数（ LVEF ）≥ 50%

11 对于有生育能力妇女，同意在治疗期间和末次剂量研究药物治疗后至少 12 个月内保持禁欲（避免异性性交）或采用失败率 <1%/ 年的避孕措施。初潮后但尚未达到绝经后状态（绝经时间≥连续 12 个月，除绝经外无其他原因）、并且未接受过绝育手术（卵巢和 / 或子宫切除），则定为具备生育能力妇女。失败率≤ 1%/ 年的避孕方法包括双侧输卵管结扎术、男性绝育法、可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。根据临床试验时间、患者偏好和通常的生活方式评价禁欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、症状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和体外排精都是不可接受的避孕方法。

12 对于男性患者：同意禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意避免捐精，规定如下：有生育能力女性伴侣或怀孕的女性伴侣的男性患者，在治疗期间和末剂量盲态 polatuzumabvedotin/ 安慰剂给药后至少 5 个月内，末剂量利妥昔单抗给药后至少 3 个月内以及末剂量盲态长春新碱 / 安慰剂和环磷酰胺给药后至少 6 个月内必需保持禁欲或使用避孕套，以避免妊娠期间胚胎的暴露。男性患者在此期间禁止捐精。根据临床试验时间、患者偏好和通常的生活方式评价禁欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、症状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和体外排精都是不可接受的避孕方法。考虑保留生育力的男性患者应在研究治疗前将精子存库。

13 对于入选中国扩展队列的患者，必须为居住在中华人民共和国的居民

14 血液学功能适当（除非因为基础疾病引起，由研究者判断，如广泛的骨髓受累，或继发于 DLBCL 脾受累的脾功能亢进），即：首次治疗前 14 天内未进行袋装 RBC 输血情况下，血红蛋白≥ 9.0 /dL ； ANC ≥ 1,000/ μ L ；血小板计数 <75,000/ μ L

15 对于有生育能力妇女，在开始给药前 7 天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。对于认为不具有生育能力的妇女，不需要进行妊娠试验。

5. 排除标准

1 对人源化或鼠源单克隆抗体有严重变态反应或过敏反应史或已知对鼠源制品有敏感性或过敏反应

2 对任一 CHOP 成分有禁忌征，包括既往接受过蒽环类药物治疗

3 既往接受过器官移植

4 临床检查表明目前患有 >1 级的周围神经病变

5 脱髓鞘型 Charcot-Marie-Tooth 病

6 具有惰性淋巴瘤病史

7 具有滤泡性淋巴瘤 3B 级

8 不能分类的 B 细胞淋巴瘤，具有介于 DLBCL 和经典霍奇金淋巴瘤之间的特征（灰区淋巴瘤）

9 原发性纵隔（胸腺）大 B 细胞淋巴瘤

10  Burkitt 淋巴瘤

11 筛选时 5 年内既往接受过细胞毒性药物治疗任何病症（例如癌症、类风湿性关节炎）或既往使用过任何抗 CD20 抗体

12 开始第 1 疗程治疗时 3 个月内既往使用过任何单克隆抗体

13 既往接受过 DLBCL 治疗，淋巴结活检除外。糖皮质激素用药将在下一项中说明。

14 糖皮质激素用药 >30 mg/ 天泼尼松或等效药物，用于淋巴瘤症状控制以外的其他用途。如果患者正在接受皮质类固醇治疗，即≤ 30 mg/ 天泼尼松或等效药物，在第 1 疗程开始前至少 4 周内必须有记录证明使用稳定的用药剂量。如果开始研究治疗前急需糖皮质激素治疗以控制淋巴瘤症状，则可使用泼尼松 100 mg 或等效药物治疗最多 7 天，作为前期治疗（第 -7 至 -1 天），但所有肿瘤评估必须在糖皮质激素治疗开始前完成。作为前期治疗的一部分，不得给予长春新碱。

15  CNS 淋巴瘤（包括原发性或继发性）、原发性渗出性 DLBCL 和原发性皮肤 DLBCL 患者

16 第 1 疗程开始前 28 天内接种活疫苗

17 第 1 疗程开始前 28 天内接受任何研究型疗法 .

18 有证据显示存在未能控制的重大合并症，该合并症可能会影响患者对研究方案的依从性，或影响对研究结果的解读，包括重大心血管疾病（如纽约心脏病学会Ⅲ级或 IV 级心脏病、过去 6 个月内出现心肌梗死、不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛）或肺部疾病（包括阻塞性肺病和支气管痉挛病史）

19 最近行大手术（第 1 疗程开始前 4 周内），诊断性手术除外

20 研究者认为患者曾患有或目前患有具有临床意义的 ECG 异常，包括完全性左束支传导阻滞、二或三级心脏传导阻滞、或既往心肌梗塞证据

21 研究入选时已知有活动性细菌、病毒、真菌、分支杆菌、寄生虫或其它感染（甲床真菌感染除外）或第 1 疗程开始前 2 周内发生重大感染

22 临床重大肝脏疾病，包括活动性病毒性肝炎或其它肝炎，目前酗酒或肝硬化

23 既往接受过纵隔 / 心包区域放疗

24 根据研究者判断，在筛选前 12 个月内使用违禁药物或酗酒 .

25 以下任何实验室检测值出现异常（除非上述异常是由潜在淋巴瘤所致）：在未使用抗凝剂治疗情况下， INR > 1.5 x 正常值上限（ ULN ）；在未使用狼疮抗凝剂情况下， PTT 或 aPTT >1.5 xULN ；血清 ALT 和 AST ≥ 2.5 x ULN ；总胆红素≥ 1.5 x ULN ；有 Gilbert 疾病的患者总胆红素≤ 3.0 × ULN 可以入选。血清肌酐清除率 <40 mL/min （采用 Cockcroft-Gault 公式计算）

26 疑似活动性或潜伏性结核病患者（通过阳性干扰素 - γ释放试验证实）

27 慢性乙肝感染检查结果呈阳性（定义为乙肝表面抗原 [HBsAg] 血清学检查结果呈阳性）。如果筛选时检测不到乙肝病毒（ HBV ） DNA ，则可以纳入潜伏性或既往乙肝感染（定义为乙肝核心总抗体呈阳性且 HBsAg 呈阴性）患者。上述患者必须自愿进行每月一次的 DNA 检查，并按规定接受适当的抗病毒治疗。

28 有进行性多灶性脑白质病（ PML ）病史患者

29 妊娠或哺乳期妇女，或计划在研究期间妊娠的妇女

30 有生育能力妇女在第 1 疗程第 1 天前 7 天内的血清妊娠试验结果必须呈阴性。

31 可能影响方案依从性或结果解读的其它恶性肿瘤史研究前任何时间，有根治性治疗的基底或鳞状细胞癌，或皮肤黑色素瘤或宫颈原位癌病史的患者符合入组要求。其他恶性肿瘤患者仅接受了根治性手术，入组前≥ 2 年内未治疗的情况下恶性肿瘤一直缓解的患者符合入组要求。

32 丙肝检查结果呈阳性（丙肝病毒 [HCV] 抗体血清学检测）。对于 HCV 抗体呈阳性的患者，仅聚合酶链反应（ PCR ）显示 HCV RNA 呈阴性时可参与本项研究。。

33 已知 HIV 血清阳性状态史。对于 HIV 状态未知的患者，如当地法规要求，筛选时应进行 HIV 检查。

34 人嗜 T 淋巴细胞病毒 1 型（ HTLV-1 ）的检查结果呈阳性。对于疾病流行国家（日本和美拉尼西亚以及加勒比海盆地区域的国家、南美洲、中美洲和撒哈拉以南非洲地区）的研究中心患者，需要进行 HTLV 检查

6. 主要研究者信息