*仅供医学专业人士阅读参考
我们推崇运动。
我们一直说，生命在于运动。
科学家也发表了无数的研究论文，证明运动对人体有很多健康益处。
然而，鲜有人研究过度运动对我们身体健康的影响。
前不久，由
中南大学湘雅医院黄燕、彭慧和陆仁斌
领衔的研究团队，在著名期刊
Cell Metabolism
上发表一篇重要研究论文，揭示了过度运动对人体的不利影响，以及背后的潜在机制。
他们发现，
过度运动会诱发肝纤维化
。具体来说，
过度运动的一个后果是乳酸在肌肉中大量聚集，促使肌肉释放一种名为“乳酸小体”的细胞外囊泡；乳酸小体会随着血液循环进入肝脏，诱导肝细胞的凋亡和肝星状细胞激活，最终导致肝脏纤维化
。
值得注意的是，研究还发现，
红景天苷可以有效抑制乳酸小体的形成，可能是预防过度运动诱导肝纤维化的一种潜在方法
。
湘雅医院内分泌科刘雅和周睿为论文的共同第一作者。
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论文首页截图
为了探索总运动量与肝脏健康状态之间的关系，研究人员从美国国家健康与营养调查（NHANES）队列中提取了1255名受试者的数据，包括完整的体育锻炼和肝脏相关数据。
研究人员按照受试者每周的总代谢当量（MET）得分将受试者分成四组（Q1-Q4）。他们发现，与Q1-Q3组相比，
Q4组的ALT/AST水平更高
；肝硬度值（LSM）在Q1-Q3组间，呈下降趋势，但是到Q4又开始上升；而且肝硬度值≥7.3 kPa（意味着肝脏弹性下降、纤维化出现）的受试者占比，也表现出类似的趋势。
此外，他们还发现，总MET水平与肝纤维化风险之间呈“J”形关联，
当每周总MET达到2198.744时，肝纤维化风险达到最低点，随后又升高
。这也说明，每周总运动量超过2198.744 MET-min的话，可能于肝功能不利。
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总运动量与肝脏状态之间的关系
随后，研究团队招募了28名年龄在18-40岁，BMI在18.5-23.9之间的中国受试者，平均分到过度训练组和非过度训练组。
两组受试者的基线肝纤维化相关指标没有差异；然而，在训练结束后，
过度训练组的ALT和AST水平升高，肝纤维化标志物（PIIINP、HA、CIV和FIB-4）较高，肝脏硬度也升高。
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过度运动的中国受试者，肝脏功能也出现受损情况
以上数据说明，过度运动确实会增加肝纤维化的风险。
既然如此，就需要搞清楚背后的分子机制，这个时候就轮到小鼠模型登场了。
小鼠一共有三组：不怎么运动的、中等强度运动和过度运动。意料之中的是，过度运动小鼠的ALT和AST水平也升高了，提示肝损伤。此外，
过度运动小鼠的肝脏还出现胶原蛋白沉积，肝细胞凋亡加强，促坏死基因和促炎症基因的表达量更高
等情况。
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过度运动小鼠遭遇肝损伤
研究人员推测了导致肝损伤的多种原因，但发现绝大部分潜在因素在对照组和过度运动组之间都没有差异。
不过，与对照组相比，
过度运动小鼠血清、肌肉、肝脏和肾脏中的乳酸含量显著升高
。考虑到2023年也有研究发现乳酸会加剧肝纤维化的进展[2]，因此研究人员将乳酸作为研究对象。
黄燕等人关注的第一个问题是，乳酸是否直接诱导肝纤维化。因此，他们先在小鼠腹腔中注射了大量乳酸，发现可以提升血液和肝脏中乳酸水平，但是肌肉中乳酸水平没有增加。更奇怪的是，
即使连续12周的注射，也没有导致肝损伤相关标志物的变化，甚至没有诱导肝纤维化相关基因上调和肝细胞凋亡。
这个结果说明一个问题，
乳酸应该不能直接诱导肝纤维化
。如果是间接诱导的话，还得回到乳酸的源头——肌肉里面去找线索。于是，他们用不同浓度的乳酸处理肌细胞C2C12，然后用这些细胞的培养液处理肝细胞，结果发现，
高浓度乳酸处理过的肌细胞培养液会增强肝细胞的凋亡。
显然，被乳酸刺激之后，肌细胞应该产生了某种物质，就是这种物质影响了肝细胞。正如前文所言，这个物质就是小细胞外囊泡。简单来说，
乳酸通过肌细胞分泌的外囊泡，调节着肝脏的纤维化。
通过给肌细胞分泌的外囊泡加绿色荧光标记，研究人员发现，过度运动确实会增加肌肉中外囊泡水平，而且这些外囊泡也可以通过血液循环进入肝脏。值得注意的是，用细胞外囊泡分泌抑制剂处理，可以减轻过度运动小鼠的肝损伤和纤维化。
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肉眼可见的外囊泡大迁徙
细胞外囊泡一现身，我们就知道，过度运动之后的肌细胞，肯定往肝脏里面输送了有害的蛋白、脂质或者核酸。
借助于蛋白质组学技术，研究人员将“犯罪嫌疑人”锁定为FBXO2蛋白。基因敲除实验结果也显示，
Fbxo2
基因缺失之后，肌细胞外囊泡促肝细胞凋亡的作用就消失了。显然，FBXO2蛋白就是罪魁祸首。
后续的机制研究还发现，
过度运动导致肌肉中乳酸积累，会促进SORBS3的乳酸化
（这个表观遗传修饰做了好多坏事儿）
，进而促进肌细胞将FBXO2装进细胞外囊泡，形成我们前面提到的乳酸小体
（原来里面装的不是乳酸，是乳酸促进了它的形成）
。
乳酸小体进入血液之后，随着循环进入肝脏。肝细胞可以通过多种内吞方式，将乳酸小体“吃掉”。随后，乳酸小体中的FBXO2与肝细胞的MCL1相互作用，导致MCL1发生泛素化降解，参与线粒体自噬的BAX/BAK被活化，诱发肝细胞凋亡。与此同时，肝细胞释放的线粒体DNA（mtDNA）会激活肝星状细胞，导致肝纤维化。
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机制示意图
既然知道了背后的机制，那么很关键的一个问题就是，有没有办法预防呢？
答案是有。
首先，小鼠实验显示，
在过度运动停止后，给小鼠4周的恢复时间，就可以减轻过度运动引起的纤维化
。这说明这种损伤是可逆的，只要给身体足够长的时间，它可以完成自我修复。
其次，黄燕/彭慧/陆仁斌团队还发现，
运动员用来改善肌肉功能和防止肌肉损伤的药物红景天苷，可以降低肌肉乳酸水平，抑制乳酸小体的形成，进而缓解过度运动诱发的肝纤维化
。
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