PROTAC技术详梳理-2-分子与结构机理篇

小分子药物一般 是基于传统 占据驱动理论 ( occupancy-driven，上图B )来阻断蛋白功能，这些小分子包括 酶抑制剂，受体拮抗剂 等，一般是与体内的内源小分子竞争结合靶点。这就对小分子有非常高的要求，包括必须与靶点的 活性位点完美契合，活性要非常高，需要经常给药维持起作用的浓度 。反观基于 事件驱动理论 (event-driven， 上图A ) 的PROTAC技术具有诸多优势，比如可直接 干掉靶点 ，而不是简单抑制，其次是降解靶点的配体分子 不一定非要与靶点的活性位点结合 ，而是只要能和该靶点的其他位置结合都可以( “undruggable” proteins的机会 ) ，而且结合的活性并不一定很高。这就让我想到当时针对某个靶点合成的一堆化合物，那些活性不是特别好的似乎也并不是一无是处了。最后一点，PROTAC分子是具有催化性的，蛋白降解后PROTAC分子可继续发挥作用，所以需要的量很少。

除了小分子以及PROTAC技术，还有通过调控 基因层面 的方式来治疗疾病。就比如我们所熟知的 CRISPR技术 以及 RNA干扰技术 。 CRISPR技术 具有巨大的潜力，可以修改有缺陷的基因组DNA，尤其是DNA突变，从而有可能治愈某些疾病。CRISPR的第一项临床试验 ( CTX001，CRISPR Therapeutics公司和Vertex Pharmaceuticals公司) 用于治疗 β地中海贫血 (NCT03655678) 和 镰刀型细胞贫血症 ( NCT03745287) ， 已分别在欧洲和美国开展， 但是该方法有潜在的 脱靶效应 。

另一项RNAi技术 ，通过破坏 特定致病RNA的稳定性 被设计用于靶向治疗。 并且第一种RNAi药物Onpattro ( 也称为Patisiran, Alnylam Pharmaceuticals ) 于2017年批准，用于治疗 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性( hATTR ) 。 ( Onpattro是一种靶向甲状腺素运载蛋白(TTR)的siRNA疗法，能发挥RNAi对基因的“沉默”效果，通过抑制特定mRNA的表达，有效阻止变异甲状腺素运载蛋白的生成，清除组织里的淀粉样蛋白沉积，恢复组织功能。 )然而， 脱靶 毒性 和 药物递送 效率 仍然是一大限制。鉴于CRISPR和RNAi以及其他小分子抑制剂的局限性， PROTAC技术 由于其独特的 降解靶点蛋白 的功能定会引起越来越多的关注。