为何男孩更易患自闭症？两项最新研究揭示DDX53变异是一个关键因素

测序中国 · 公众号 · · 2024-12-31 17:30

正文

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍性疾病，通常在儿童早期出现，会对孩子的社交互动、沟通能力、兴趣和行为模式产生显著且持久的影响。已有研究显示，ASD 的男性与女性患病率比约为4:1。为什么会这样呢？

根据近日 AJHG 同期发表的两篇研究文章，DDX53变异和X染色体上的其他基因为“为什么ASD在男性中更普遍”提供了新见解。

对X染色体上罕见变异（<0.1）的研究表明，超过20个基因与ASD发病有关，如MECP2、DDX3X和DMD。DDX53位于X染色体上，已知在大脑发育中起作用，但其功能此前并没有明确与ASD有关。

第一篇文章“Genetic variants in DDX53 contribute to autism spectrum disorder associated with the Xp22.11 locus”的主要作者是来自热那亚大学的Marcello Scala博士。第二篇论文“Chromosome X-wide common variant association study in autism spectrum disorder”的主要作者是SickKids医院研究员Marla Mendes博士。

两篇文章的共同通讯作者、SickKids研究主任Stephen Scherer博士表示： “确定DDX53基因是ASD，尤其是男性ASD的一个关键基因，强调了ASD的复杂性和全面基因分析的必要性。我们可以更好地理解DDX53发挥作用的生物学机制，并提高对个人及其家庭的诊断准确性。 ”

在第一项研究中，研究团队通过临床基因检测，鉴定了来自8个不同家庭的10名ASD患者（8名男性，2名女性），发现他们 携带罕见的、可预测的DDX53损伤或功能丧失变异。 通过对大型ASD研究数据库的进一步分析，包括自闭症之声MSSNG和西蒙斯基金会自闭症研究倡议，研究确定了26名与研究参与者有相似罕见DDX53变异的ASD患者。这些患者携带19种母系遗传的、罕见的破坏性主要DDX53变异。

图：研究概要

Marcello Scala博士表示：“这种基因长期以来一直困扰着我们，因为它以前与任何神经精神疾病都没有联系。我们的研究结果支持DDX53和ASD之间的直接联系，这不仅对未来的临床基因检测至关重要，而且这一发现表明，DDX53影响的途径与ASD的行为特征有关，开辟了一个全新的探索领域。”

此外，在X染色体的同一位置，研究人员还发现了另一个基因 PTCHD1-AS 可能与ASD有关的证据。该研究强调了一个病例，一个男孩和他的母亲都患有ASD，他们都有一个特定的基因缺失，涉及DDX53基因和PTCHD1-AS外显子的基因缺失。

该研究显示， DDX53变异是母系遗传的，并大多数存在于男性个体中，突出了该基因在ASD中观察到的男性优势的潜在作用。

在第二篇论文中，Scherer和团队利用6873名ASD患者（82%为男性）以及8,981名人群对照（43%男性）的全基因组测序数据进行了一项X染色体全关联研究。通过分析418,652个X染色体变异，研究团队发现了 59个与ASD显著相关的遗传变异 。这些变异在与ASD相关的基因中被发现，包括PTCHD1-AS（邻近DDX53）、DMD、HDAC8、PCDH11X和PCDH19，以及新的 ASD 相关候选基因ASB11和ASB9。当在59个最显著相关SNP的10kb范围内定位基因时，发现了91个基因，其中17个与ASD相关。此外， FGF13基因被强调与ASD相关，具有性别特异性差异 ，为性染色体在该疾病中的作用提供了更多证据。

图：研究概要

Scherer认为：“这些发现为ASD中X染色体的生物学机制提供了新见解，为某些基因如DDX53和FGF13的参与提供了额外证据，建议进一步研究。”

需要注意的是， 常用的小鼠模型没有类似DDX53的基因，这可能需要研究人员重新考虑如何研究ASD。 由于DDX53在这些模型中缺乏功能上的对等物，因此不能轻易复制DDX53中的发现。这项研究的发现可能会显著影响ASD研究，特别是在开发新模型方面。识别这些变异是为ASD患者和家庭开发更精确诊断和治疗方法的重要一步。

以上两项研究都提供了更多的证据，表明ASD等复杂的神经行为疾病也可能有简单的遗传基础。

原文链接：

https://www.cell.com/ajhg/abstract/S0002-9297(24)00412-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0002929724004129%3Fshowall%3Dtrue

https://www.cell.com/ajhg/abstract/S0002-9297(24)00417-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0002929724004178%3Fshowall%3Dtrue

·END·

热文推荐

48.6% NIPT结果异常或不可报告的孕妇患有未被发现的癌症

基于游离RNA的深度生成式AI模型可检测早期肺癌及不同亚型

刘博翔团队绘制亚洲人群免疫细胞类型特异性剪接QTL图谱

为何男孩更易患自闭症？两项最新研究揭示DDX53变异是一个关键因素

正文

请到「今天看啥」查看全文