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【前沿精粹 045】罕见妇科恶性肿瘤的创新：黑色素瘤、神经内分泌和低级别浆液性卵巢癌

毕凯今选 · 公众号 · · 2024-10-19 08:53

正文

罕见妇科恶性肿瘤的创新：

黑色素瘤、神经内分泌和低级别 浆液性卵巢癌

引言

• 近年来，罕见妇科恶性肿瘤的研究取得了显著进展，其中包括黑色素瘤、神经内分泌肿瘤和低级别浆液性卵巢癌。

• 这些疾病的流行病学、自然病史、预后、诊断测试、当代分子分类以及现有和新兴的治疗策略都是研究的重点。

• 特别关注低级别浆液性卵巢癌中 MAPK 通路基因突变和染色体 1 拷贝数变化对预后和 MEK 抑制剂敏感性的影响。

• 妇科黑色素瘤和宫颈神经内分泌肿瘤的治疗策略，包括手术、放疗、化疗以及新兴的靶向治疗和免疫治疗。

低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）

流行病学、自然病史和预后 ：

• 低级别浆液性卵巢癌（ LGSOC ）作为一种独立疾病实体已被认识近二十年，与高级别浆液性卵巢癌（ HGSOC ）相比， LGSOC 在诊断时多已扩散至卵巢以外。

• LGSOC 约占上皮性卵巢癌的 5% ，中位发病年龄为 43 岁，可能起源于输卵管。

• 诊断测试和分子分类中， LGSOC 在组织学上被定义为具有低级别恶性特征的侵袭性浆液性肿瘤。

• 治疗方法上， LGSOC 面临的主要挑战是缺乏针对该疾病的前瞻性随机对照试验的高水平证据。

图 1. 在低级别浆液性卵巢癌（ LGSOC ）的发病机制中，传统理解是大约三分之二的病例遵循一个缓慢的逐步发展路径，从浆液性囊腺瘤发展到浆液性边缘肿瘤（直接前体），然后发生恶性转变，尽管也有少数病例可能直接发生。

1. 内输卵管病变，即输卵管样上皮存在于输卵管本身之外，是卵巢恶性肿瘤的另一种可能前体。

2. 在 LGSOC 病例中已发现同步的内输卵管病变，相关的病变通常携带与肿瘤本身相同的驱动突变。

3. 然而，带有 BRAF 突变的浆液性边缘肿瘤与内输卵管病变的关联度较低，且较少发展成癌。

4 这加强了上述不同途径在 LGSOC 发展中的新作用，由其他分子驱动因素引起的肿瘤可能遵循替代的直接路径，从输卵管上皮发生。 LGSOC ，低级别浆液性卵巢癌。

诊断测试和分子分类 ：

• LGSOC在最新的世界卫生组织（WHO）分类中被定义为具有低级别恶性特征的侵袭性浆液性肿瘤。

• TP53免疫组化特征表现为野生型模式，雌激素受体表达几乎普遍较高，而孕激素受体（PR）表达则变化不定，但预测了更好的预后。

• 早期的测序研究识别了KRAS和BRAF作为可能的驱动突变，而全外显子组测序（WES）显示，连同NRAS突变，这三个典型丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）基因的改变发生在52%-58%新诊断的LGSOC病例中。

• 典型MAPK突变与更好的预后和对MEK抑制剂客观反应的更大可能性相关联，尽管这些突变尚不符合作为预测MEK抑制剂相比标准治疗有更大无进展生存期（PFS）优势的测试标准。

• LGSOC中其他反复突变的基因包括PIK3CA、ERBB2、NF1、NF2、RAF1、EIF1AX、MACF1、ARID1A、DOT1L和ASH1L。

• 与HGSOC不同，其以全基因组范围内的拷贝数异常为特征，LGSOC的拷贝数变化要局限得多，常见的丢失事件在1p、11p、16p、22q和Xq染色体上被识别，而1q、8p、8q、12p和12q染色体上则识别出常见的获得事件。

• 染色体1p的丢失和1q的获得是频繁发生的事件，与不利的预后相关联，其背后的分子基础目前尚不清楚。在基因座水平上，JUN、CDKN2A、CDKN2B和USP9X的反复丢失事件已被识别，而KMT2D上的获得事件也已被发现。

LGSOC治疗策略

一线治疗

• 初次减瘤手术以达到零宏观残留是一线治疗的首选方案。这项策略基于对 755 名 III 期或 IV 期 LGSOC 患者的回顾性分析，其中中位总生存期为 91 个月，显著长于 HGSOC 患者的 41 个月。

• 一线治疗中，传统铂类 - 紫杉醇化疗的反应率存在显著差异。回顾性队列研究显示， LGSOC 对传统化疗的反应率在 4%-38% 之间，这一数据在不包括接受贝伐珠单抗治疗的患者的研究中为 4%-23% 。这些数据表明， LGSOC 对传统化疗的反应可能不如 HGSOC 。

• 新辅助化疗在使 LGSOC 患者疾病可手术方面的可能性远低于 HGSOC ，这需要在治疗决策过程中考虑。

• 一项大型回顾性队列研究显示，接受术后和化疗后维持激素治疗的 LGSOC 患者，与未接受激素治疗的患者相比，显示出更优越的无进展生存期和总生存期。这凸显了维持治疗在 LGSOC 中的潜在价值。

• 有研究使用选择性雌激素受体降解剂（ SERD ）如氟维司群和 CDK4/6 抑制剂如阿贝莫司进行的小型研究显示了 47% 的反应率，这为不可切除疾病的治疗提供了新的希望。

• 尽管贝伐珠单抗在 LGSOC 的一线治疗中尚未正式测试，但队列研究表明，在复发疾病治疗中，贝伐珠单抗联合化疗的反应率约为 50% 。

• 鉴于贝伐珠单抗已获得卵巢癌一线治疗的许可，其在 LGSOC 中的应用是一个吸引人的选项，可能被考虑作为新辅助治疗方法。

复发疾病治疗

• 复发LGSOC的化疗敏感性评估通过两项大型随机对照试验（MILO研究和GOG281/LOGS研究）的研究人员选择的对照组来估计化疗的敏感性。

• 在MILO研究中，紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素和拓扑替康的反应率分别为15%、14%和0%。在GOG281/LOGS研究中，这些药物在更重度预处理的患者中的反应率更低，分别为9%、3%和0%。

• 芳香酶抑制剂，来曲唑和三苯氧胺在复发LGSOC中的使用表明，来曲唑的反应率为14%，而三苯氧胺为0%，提示芳香酶抑制剂可能是更好的选择。

• 早期的II期研究显示，MEK抑制剂selumetinib的反应率为15%。MILO研究中，binimetinib与化疗相比未能改善PFS，但展现了16%的反应率。GOG 218/LOGS研究中，trametinib的使用与化疗、来曲唑或三苯氧胺相比，显著改善了PFS。

• 携带BRAF V600E突变的LGSOC患者，有报告称使用vemurafenib或dabrafenib和trametinib可以获得持久反应。

• 耐药性通常与补偿性上调的并行信号转导途径相关，如PI3K/AKT/mTOR或FAK途径。MEK抑制剂avutometinib与FAK抑制剂defactinib的联合使用在RAMP201研究中展现了45%的反应率，尤其在KRAS突变肿瘤中反应率高达60%。

• 抗体-药物偶联物在LGSOC中的使用正在探索中，考虑到LGSOC中某些抗体靶标如叶酸受体α的表达频率合理。

• LGSOC的病程较长，需要考虑最活跃的制剂是否应该一起使用，以尝试利用协同作用，或者是否应该采用序贯方法，以最大化患者旅程中治疗效果可能的时期。

与患者共同决策

• 在LGSOC的治疗中，与患者的共享决策至关重要，需要考虑治疗的潜在益处与风险，以及患者的个人偏好和生活质量。

• 由于LGSOC的病程较长，治疗策略的选择应考虑长期的生活质量和治疗的可持续性。

女性生殖道黑色素瘤

流行病学、自然病史和预后

• 女性生殖道黑色素瘤（MM）是一种罕见的黑色素瘤亚型，发生在紫外线防护的粘膜区域。

• MM在白种人群中占黑色素瘤的1.4%，在亚洲人群中高达25%，并且仅占所有新癌症诊断的0.03%。

• 妇科黑色素瘤主要发生在外阴阴道（18%-40%的病例），肛门直肠（17%-24%），以及头颈部（31%-55%）。

诊断测试和分子特征

• 女性生殖道黑色素瘤（ MM ）的分子特征通过 WES 和全基因组测序得到了深入研究。这些研究揭示了 MM 与其他黑色素瘤亚型在分子层面的显著差异，并可能识别出新的分子变化和驱动癌症发生的基因。

• MM 的基因组分析显示， MUC16 、 KIT 、 NRAS 、 NF1 、 KMT2D （之前未识别）和 BRAF 基因频繁发生突变。特别是， MM 表现出增加的非典型 BRAF 突变，这降低了它们对 BRAF/MEK 抑制剂治疗的反应性。

• 与皮肤黑色素瘤（ CM ）相比， MM 不与紫外线（ UV ）突变特征相关联，并且显示出较低的肿瘤突变负担和增加的基因组不稳定性。这可能影响 MM 对免疫治疗和靶向治疗的敏感性。

• 在免疫微环境方面，与 CM 相比， MM 中 PD-L1 的表达水平较低，肿瘤浸润淋巴细胞（ TIL ）的数量也显著减少。这些特征可能解释了为什么 MM 对免疫检查点抑制剂的反应不如 CM 。

粘膜黑色素瘤的免疫治疗

• 粘膜MM在免疫检查点抑制剂（ICI）试验中的代表性不足，导致对其反应性的了解主要来自小型研究、汇总分析和病例报告。例如，在KEYNOTE-001/002/006研究的事后分析中，与皮肤黑色素瘤相比，84名不可切除III/IV期粘膜黑色素瘤患者使用pembrolizumab治疗的ORR为19%，而皮肤黑色素瘤为33%。

• 粘膜黑色素瘤对ICI的反应通常较差，与皮肤黑色素瘤相比，显示出更低的反应率和生存率。使用pembrolizumab治疗的粘膜黑色素瘤患者的中位总生存期（mOS）为11.3个月，而皮肤黑色素瘤患者为23.5个月。

• 组合ICI在粘膜黑色素瘤中的活性尚未得到充分描述，但一些研究表明，与单独使用ICI相比，组合ICI可能提高反应率。在Checkmate 067和069的汇总分析中，使用ipilimumab和nivolumab联合治疗的粘膜黑色素瘤患者的中位PFS为5.9个月，ORR为37.1%。

• 粘膜黑色素瘤患者对ICI的反应可能受到肿瘤微环境中PD-L1表达水平和TIL数量的影响。PD-L1在粘膜黑色素瘤中的表达水平约为44%，低于皮肤黑色素瘤的62%，这可能与较低的反应率有关。

• 尽管ICI在粘膜黑色素瘤中的疗效有限，但一些研究仍在探索不同的ICI组合，以及ICI与放疗、靶向治疗等其他治疗方式的联合使用。有研究正在探讨将抗血管内皮生长因子（VEGF）药物与ICI联合使用，以提高治疗效果。

多模态治疗 - 手术是否仍然必要？

• 女性生殖道黑色素瘤的治疗通常涉及原发手术切除。即使进行了手术切除，外阴黑色素瘤高达60%和阴道黑色素瘤高达80%的患者会出现复发。

• 盆腔内脏切除术与高发病率相关，但没有证据表明激进手术可以提高生存率。因此，局部广泛切除仍然是治疗的主要方法。

与皮肤黑色素瘤不同，在粘膜黑色素瘤中，前哨淋巴结活检（SNB）的作用尚不明确。

• 近期的证据表明，将ICI与放疗结合使用可能会产生协同效应，从而改善局部控制，而不增加额外的毒性。放疗在增强ICI反应中的作用在许多癌症类型中都引起了极大兴趣，但确切的数据支持生存获益仍然缺乏。

• 在晚期疾病环境中，正在研究将姑息性放疗与ipilimumab和nivolumab结合使用的安全性和有效性。数据表明，这种组合在转移性环境中可以安全地给药，但最佳放疗剂量和分割尚未确定，以增强ICI活性。

粘膜黑色素瘤的新出现治疗方法

• 鉴于ICI在粘膜MM中的有限疗效，存在对新治疗方法的迫切需求。靶向血管内皮生长因子受体（VEGF）的治疗方法在晚期MM中显示出希望。

• 抗VEGF药物与ICI的组合治疗在提高客观反应率（ORR）和中位PFS方面表现出积极的结果。Atezolizumab和bevacizumab的组合治疗在MM患者中实现了45%的ORR和8.3个月的中位PFS。

• 新辅助研究中，pembrolizumab和lenvatinib以及toripalimab和axitinib的组合治疗显示出一定的疗效。这些组合可能比单独使用ICI更有效，尽管病理反应率低于皮肤黑色素瘤的新辅助研究。

• 过继性TIL疗法在黑色素瘤中得到了广泛的研究，最近的一项随机试验显示，在ICI难治性晚期黑色素瘤中，TIL疗法的疗效得到了改善。

与患者共同决策

• 妇科道MM是一种罕见的恶性肿瘤，预后非常差。由于数据稀缺，没有标准化或广泛认可的指南来帮助指导诊断、分期和管理。

宫颈神经内分泌癌

流行病学、自然病史和预后

• 宫颈神经内分泌癌（NECC）是一种罕见且具侵略性的恶性肿瘤，占所有宫颈癌的1.4%-1.5%。

• 根据SEER数据，NECC的年平均发病率为每10万女性0.06例，但随着诊断测试的改进，发病率有所上升。

• NECC的临床表现多样，通常表现为腹部疼痛和/或阴道出血，且可能伴有副肿瘤综合征，如不适当抗利尿激素分泌综合征、库欣综合征等。

诊断测试和分子分类

• 宫颈神经内分泌癌（ NECC ）可以根据其组织学特征被分类为小细胞、大细胞和高级别未另行规定（ NOS ）三种类型。这些肿瘤通常具有高有丝分裂率和广泛的坏死，并且与人类乳头瘤病毒（ HPV ） 18 型有强烈的相关性。

• 诊断 NECC 通常需要通过免疫组化检测至少 1-2 个神经内分泌标记物，包括突触素（ Syn ）、神经细胞黏附分子（ CD56 ）、神经元特异性烯醇化酶（ NSE ）和铬粒蛋白 A （ CgA ）。

• 这些标记物在 NECC 肿瘤中普遍表达，其中突触素的表达率在 79%-84.4% ， NSE 在 69%-77.4% ，铬粒蛋白 A 在 66%-72.9% ， CD56 在 61%-84.5% 。

治疗策略

• 鉴于NECC与胃肠道和肺部神经内分泌癌的组织学相似性，治疗方案经常从这些其他疾病过程中推断而来。

• 妇科肿瘤学会（SGO）推荐对NECC患者采取多模态治疗方法，无论疾病阶段如何。

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