“魔法子弹”ADC之结构与作用

抗体圈 · 公众号 · · 2024-12-09 11:20

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魔法子弹——ADC

抗体偶联药物（antibody-drug conjugates, ADC）是一类由抗体（antibody）、连接子（linker）和细胞毒性药物（payload）组成的靶向生物制剂，以单克隆抗体为载体将细胞毒药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中，兼具传统化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。

ADC的三个关键组成要素

ADC通常由由抗体（antibody）、连接子（linker）和细胞毒性药物（payload）三个部分组成（图2）。

图2 ADC药物示意图

（图片来源：公开资料）

抗体组分

通常是一种特异性的单克隆抗体， 能够识别并结合到癌细胞表面的特定抗原 。抗体根据其重链恒定区序列分为5类：免疫球蛋白M (IgM)、IgD、IgG、IgE 和IgA。在五个类中，IgG的一个亚型IgG1最常用于癌症免疫治疗。 目前大多数ADC药物大多是采用IgG1支架 ，是因为IgG1分子对靶抗原有较高的亲和力，而且在血液中半衰期较长，这都会使得抗体在肿瘤部位的聚集。而且IgG1具有相对强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）和易于生产等特点。（浅谈抗体的作用机制和优缺点）

图3 不同IgG对比

（图片来源：公开资料）

细胞毒性药物组分

一种具有细胞毒性的小分子药物 ，具有高毒性活性和低免疫的特征，能够杀死癌细胞或阻止其增殖。

图4 ADC药物的细胞毒性药物

（图片来源：公开资料）

连接子组分

一种化学链接，将抗体和细胞毒性小分子药物连接起来，它可以是 可切割的或不可切割的 ，决定了细胞毒性药物在到达癌细胞后的释放方式。在设计ADC药物时，关于连接子需要考虑： 第一，它要保证ADC在血液中有较好的稳定性；第二，它要保证ADC能精准地将效应分子在目标位置释放。

图5 ADC药物的连接子

（图片来源：公开资料）

ADC药物是怎么发挥作用的？

传统的细胞毒药物不具有肿瘤靶向性，而特异性抗体的连接可以弥补这一缺陷。ADC药物中的抗体通常针对肿瘤细胞表面的抗原。理想状态下，这些抗原在肿瘤细胞中高度表达，而在正常的健康组织中低表达或不表达，从而实现靶向性。因此， ADC类药物可以认为是安装了“导航”的精准细胞毒药物 ，在抗体的引导下定向地向细胞毒药物导航至肿瘤细胞，减少对正常细胞的影响，具有高效低毒的作用，故被成为“魔法子弹” 。

图6 ADC药物的连接子

（图片来源：公开资料）

① 高特异性和高亲和力的抗体 （细胞毒药物指导系统）；

② 高稳定性的连接头 （抗体和药物之间的桥梁，控制癌细胞内药物的释放）；

③ 高效的小分子细胞毒药物 （推毁癌细胞的弹头）。

ADC药物输注进入血液循环后，通过以下步骤在体内发挥作用（图7）：

抗体与癌细胞表面的特定抗原结合。
抗体与抗原结合后，通过内吞作用将ADC药物带入肿瘤细胞内部。
抗原-抗体-药物复合物被递送到溶酶体腔室。
在细胞内部，连接子被特定的酶切割，释放出细胞毒素。
释放的细胞毒性药物杀死癌细胞。

图7 ADC药物的作用机制

（图片来源：Molecules. 2020, 25(20): 4764.）

理想的ADC药物在血液循环中保持稳定，精准到达治疗目标，并最终在目标附近（如癌细胞）释放细胞毒性药物。为了使ADC药物实现理想的疗效和安全性，在构建ADC时需要综合考虑五大核心要素： 靶点、抗体、连接子、毒素和偶联方式 。下期细说→

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