盐型筛选是药物开发的重要工具，无论是改善活性物质的成药性，还是专利保护与突破，都有巨大的帮助。本文总结了盐型药物的优缺点，概述了盐型筛选的原理、目标和方法。
很多活性药物分子（
API
）都是酸或碱的形式，但是在很多情况下，其物理化学性质难以满足制剂成药性需求。通过选择恰当的盐型，调节
API
的溶解度、溶出、生物利用度、吸湿性、味道、物理化学稳定性等重要性质，可以解决药物开发中的众多问题。在实践中，近一半的药物分子最终都是以盐的形式给药的。
盐型筛选的另一个目的是基于知识产权的考虑。每一个盐型分子都被认为是新的分子实体。对于原研厂家，可以通过盐型策略延长药物的生命周期。而对于其他厂家，也可以通过所谓的
“
改良型新药
”
途径，突破原研厂家的专利限制。
在创新药的研发过程中，早期非临床评价期间，以达到动物给药的暴露量为目的，若游离酸碱形式已经可以满足要求，则没有必要开发盐型；而在药物后期开发中，如果游离形式可以满足要求，那么优选的策略也是优先开发游离形式，以推进药物快速上市。尽管盐型可以调节
API
的物理化学性质，但其相比于原化合物引入新的成分，体系更为复杂，也存在难以避免的缺点（表1）。
表1. 盐型药物的优点和缺点
在溶液中，离子化的化合物和离子化的反离子，因为静电作用形成离子对，在一定条件下，从溶液中析出成为固体。在饱和盐溶液中，一般存在如图1的三个关系式（分别以COOH和NH
2
代表酸碱结构，并假定所形成的盐在水中完全离解）。
图1. 饱和盐溶液中的平衡等式
为了使药物成盐，药物必然需要处于离子化状态。因此，对于碱性化合物来说，
pH
低于某个值才能成盐。其能够成盐的最高
pH
max
由如下关系式确定（推导过程参见参考文献
3
）。
其中
pK
a
是碱的离解常数的对数，
S
0
是碱的本征溶解度，
K
sp
是盐的溶度积（与盐的溶解度相关）。同样地，对于酸性化合物，
pH
大于某个值才能成盐。
另一方面，在成盐
pH
范围内，反离子也能离子化，才能使化合物能够成盐。因此，一般要求，反离子的
pKa
比碱性化合物小
2~3
个单位，而比酸性化合物大
2~3
个单位，使反离子的离子化程度比化合物高，促进盐的形成。此外，盐从溶液中析出是由溶度积控制的盐溶解平衡。因此，反离子浓度的增大，有利于盐的析出，这便是所谓的同离子效应。
同样地，盐型化合物在水溶液中的溶解行为同样受到图
1
中三个等式的控制。再次以碱性化合物为例，其典型的
pH-
溶解度关系如图
2
所示。值得注意的是，如果在平衡溶液中引入其他的离子，可能会形成新的平衡，从而发生盐型转变。因此，通过缓冲盐溶液的饱和溶液测定盐型化合物在不同
pH
下的溶解度，对于某些化合物可能并不实用。在研究药物的体内行为时，也应当考虑盐型转变的可能。
图2. 弱碱化合物的游离碱形式和盐的pH溶解度关系
盐型的确定时间极为关键，不同的制药公司会采取不同的策略。但是一旦明确游离形式难以满足成药性要求，尽早确定盐型显得尤为重要。在研究后期进行盐型转变，可能要面对杂质谱的变化、制剂处方的重新开发和稳定性的重新考察，甚至临床方面的桥接，如毒理桥接，生物等效性桥接等。
盐型筛选的目标在于选择最适合开发的盐型。在盐型的选择的过程中应当主要考虑以下多个方面：（
1
）化合物
pH-
溶解度关系符合开发目标；（
2
）良好的结晶性；（
3
）低的吸湿性；（
4
）优异的物理及化学稳定性；（
5
）盐型晶型的数目较少且不易发生晶型转变；（
6
）合成、加工和制剂开发的较容易处理。
根据上述目标并结合盐型的特殊要求，
Morris
等人制定了较为详尽的盐型筛选决策树（如图
3
）。盐型筛选的首要步骤是确定可选的反离子，如前文所述，为保证反离子和化合物之间的质子传递，以保证盐型化合物的形成。这一般要求反离子比碱的
pKa
至少小
2
，比酸的
pKa
至少大
2
。此外反离子的选择需要考虑安全性问题。一般选择市售药物的盐型可以有效降低安全性风险。周伟澄等人曾对
2010
版中国药典的药物进行分析，共有
22
中酸和
