在ADC药物研发中，
靶点的选择是决定药物疗效和安全性的关键因素
。理想的靶点通常在肿瘤细胞中特异性高表达，而在正常细胞中的表达水平较低，以减少对正常组织的损害。此外，靶点的选择还应考虑其在肿瘤发展中的作用，以及是否具有内吞性，这决定了ADC药物能否被肿瘤细胞有效内化并释放细胞毒性载荷。
目前，当前ADC药物研发的“明星靶点”包括
HER2、TROP2、组织因子（TF）、Nectin-4、FRα、EGFR、BCMA、CD家族（CD33、CD30、CD22、CD79B、CD19）
等。
表 全球ADC药物上市汇总
用于治疗实体瘤的ADC热门靶点包括
HER2、TROP2、组织因子（TF）、Nectin-4、FRα和EGFR
。从ADC产品的靶点分布来看，HER2是ADC研发最热门的靶点，其次是TROP2。
HER2是一种185kda的跨膜糖蛋白，属于
表皮生长因子受体
家族的一员。人表皮生长因子受体家族（human epidermal growth factor receptor，HER）承担着信号传导，调节正常细胞的生长、存活、转化及凋亡的作用，
HER家族包括4个成员，分别是HER1（EGFR/ErbB1 ）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）、HER4（ErbB4）
。HER2/NEU基因的扩增是人类恶性肿瘤和转移的重要因素。
目前，市场上有三种靶向HER2的ADC药物，分别是T-DM1， DS-8201和RC48。
T-DM1（kadcyla，Ado-trastuzumab emtansine，赫赛莱）是第一个获得FDA批准用于乳腺癌的ADCs药物，携带的单抗靶头是靶向HER2的单抗——曲妥珠单抗（赫赛汀）
，HER2广泛用于胃癌、乳腺癌细胞；化疗药物是微管蛋白抑制剂小分子抑制剂细胞毒素DM1（Mertansine，美坦新，美登素类），以不可水解的硫醚键为连接子进行连接。TDM1结合到HER2受体的第IV亚区，由受体介导的内化，随后在溶酶体降解，在细胞内释放含有DM1。DM1与微管蛋白的结合破坏细胞内的微管网络，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。
DS-8201（Enhertu，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，优赫得），由第一三共和阿斯利康推出。
DS-8201携带靶头仍然是曲妥珠单抗（赫赛汀），而细胞毒性药物则是喜树碱类药物，即拓扑异构酶1抑制剂Exatecan（依喜替康）衍生物，并以可水解的四肽连接子，采用半胱氨酸残基的定点偶联，载药量大。目前DS-8201已被NCCN指南列入HER2阳性晚期乳腺癌推荐治疗方案，并在全球不同地区获批上市7种适应症。
在国内，NMPA于2021年6月9日，附条件批准
荣昌生物注射用RC48（Disitamab- MMAE，爱地希）
上市。
RC48没有采用曲妥珠单抗，而是采用自研的人源化维迪西妥单抗（disitamab vedotin）靶向HER2的胞外区
，以可裂解的val-cit为连接子，连接了抑制微管蛋白剂单甲基澳瑞他汀E（Monomethyl Auristatin E, MMAE，海兔毒素衍生物），用于局部晚期或转移性胃癌/胃食管交界（GEJ）腺癌患者的三线治疗。
TROP-2（滋养层细胞表面抗原2）是一种在多种肿瘤组织中高表达的跨膜糖蛋白，其在肿瘤的发生、发展及转
移中发挥重要作用
，从而被认为是癌症靶向治疗的一个新型且有前途的分子靶点。
目前，已有多种TROP-2 ADC药物在临床研究中显示出显著的抗肿瘤效果。例如，
戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）
由人源化的抗 Trop-2 抗体（hRS7）与拓扑异构酶抑制剂（SN-38）结合而成，已获得美国FDA批准用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的TROP-2 ADC药物。
相比于拥挤的HER2赛道，
HER3
由于受体本身结合力较低，不具备内在激酶活性，且没有合适的反映HER3激活与否的生物标志物，在研发中没有受到重视，但现在也有许多企业在跃跃欲试。
如
第一三共开发的靶向HER3的ADC药物U3-1402
，HER3-DXd（Patritumab Deruxtecan，U3-1402）是一种新型的HER3靶向ADC，其是将靶向HER3单克隆抗体patritumab与拓扑异构酶I抑制剂DXd结合构建。目前U3-1402已被美国FDA授予突破性疗法资格，用于接受过第三代EGFR靶向药和铂类化疗后疾病进展的转移性或局部晚期EGFR阳性非小细胞肺癌患者。
在EGFR（HER1）的赛道上，
Amgen公司的AMG595
是人源化的抗EGFR-Ⅷ IgG1单克隆抗体与DM1偶联而成的ADCs，主要用于治疗恶性胶质瘤。但临床研究显示AMG595对一些EGFRvIII突变GBM患者有益，但作用有限。
此外，
艾伯维的ABT-414
也在GBM三期临床中未达到主要终点。
国内EGFR的ADC药物如
乐普生物的MRG003
靶向EGFR，以MMAE为载荷，以可裂解连接子连接，用于治疗晚期实体肿如头颈癌、鼻咽癌和非小细胞肺癌的研究正在进行中。此外还有
恒瑞医药（SHR-A1307）、荣昌生物（RC68）、百力司康（BB-1705 ）
等多家生物技术公司布局靶向EGFR的ADCs。
TF（组织因子），也称为凝血活酶因子III 或CD142，是一种具有促凝血活性的跨膜糖蛋白，
该抗原的内化特性非常适合开发TF靶向 ADC。首款用于宫颈癌治疗的ADC，
由Seagen和Genmab公司合作开发的Tivdak
®
(tisotumab vedotin
）
，于2021年取得加速批准在美国上市。
它是首个批准用于宫颈癌的ADC，也是目前唯一一款靶向组织因子（TF）的上市ADC。
Nectin-4是一种66kDa的 I 型跨膜蛋白，其主要作用是促进细胞间接触。它在多种肿瘤类型中过表达，而在正常成人组织中几乎不存在，因此也被视为ADC药物的理想靶点。
目前，上市的Nectin-4 ADC药物是Padcev（Enfortumab Vedotin），由Seagen和安斯泰来联合开发。
FRα（叶酸受体α）是一种膜结合的代谢叶酸受体，参与叶酸的细胞内转运。一旦与叶酸结合，受体-配体复合物就会通过非经典的内吞机制内化。FRα在卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌中高表达，但在正常细胞中几乎不表达，这使得该受体非常适合 ADC 靶向。
目前，
全球首款且唯一获批的FRα的ADC药物是ImmunoGen公司开发的Elahere（Mirvetuximab Soravtansine）
，它由抗FRα的人源化单克隆抗体与细胞毒性药物分子DM4通过二硫键偶联，属于靶向FRα的First-in-class ADC。Elahere的作用机制是与肿瘤细胞表面的FRα结合，并通过内吞效应进入到肿瘤细胞中，然后连接键断裂，释放抗微管药物DM4，继而杀伤肿瘤细胞。
Claudin 18.2是一种紧密连接蛋白家族成员，在多种肿瘤中高表达，目前Claudin 18.2作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点。例如，
恒瑞医药开发的SHR-A1904
是一款拥有知识产权的Claudin18.2靶向ADC药物，其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPOi），通过与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，使得药物被内吞进入细胞后释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。
2025年1月6日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在国际权威肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）上公布了一项具有里程碑意义的临床研究：
靶向Claudin 18.2的抗体偶联药物（CMG901）治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者的I期临床试验结果
。
作为全球首个针对Claudin 18.2靶点的抗体偶联药物临床研究报道
，国内原研的CMG901在晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者中患者中展现的良好安全性与显著疗效，标志着中国在抗肿瘤新药研发领域取得了又一重大突破。
c-MET，亦称为MET或肝细胞生长因子受体（HGFR），是一种属于MET家族的受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤中高表达。
2024年9月，艾伯维宣布ABBV-399在美申报上市，用于治疗既往接受过治疗的c-Met蛋白过表达、表皮生长因子受体（EGFR）野生型晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
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阿斯利康AZD9592
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荣昌生物RC108
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再生元REGN5093- M114
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恒瑞SHR-A1403
对于血液肿瘤，免疫谱系特异性生物标志物如
CD19、CD20、CD22、CD33、CD79B和BCMA
在恶性血细胞上广泛且均匀地高水平表达，因此已被广泛探索为ADC开发的候选靶点。此外，获批ADC的靶抗原在结合后容易内化，这是有助于ADC疗效的重要特征。
CD19被认为是一种泛B细胞标志物，也是成熟B细胞表面多分子复合物的主要信号转导成分。CD19的表达在大多数B细胞恶性肿瘤中高度保守，此外，CD19具有快速内化动力学，不会脱落到循环中，使其成为理想的ADC靶抗原。
CD22是一种140kDa的跨膜糖蛋白，与CD33一样，是Siglec家族的成员，与该家族具有多种结构特征。主要区别在于CD22比CD33大得多，因为它具有多个Ig结构域和ITIM/ITIM样基序。CD22的表达仅限于B细胞，并且CD22在包括ALL在内的各种B细胞恶性肿瘤的大多数母细胞中表达水平升高。
CD22被CME内吞。天然样配体通过CD22的组成型快速内吞作用在细胞内积累。这些配体被分选以在溶酶体中降解，而CD22则被回收回细胞表面。此外，CD22配体诱导的内吞作用激活细胞内池，补充或增加细胞表面CD22的表达水平。因此，CD22对ADC具有良好的内吞特性。
