胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均高居不下，给无数患者家庭带来了沉重打击。近期，首个靶向Claudin18.2的单克隆抗体——注射用佐妥昔单抗相继在国内外成功获批上市，标志着胃癌靶向治疗迈入新时代。为精准筛选适合Claudin18.2靶向治疗的患者，多项权威指南陆续对分子生物标志物的检测推荐做出了更新，希望这些指南的变更能推动Claudin18.2检测的标准化。
本期【肿瘤资讯】有幸邀请到
北京协和医院病理科周炜洵教授
为我们从国内外指南更新的角度，谈一谈Claudin18.2检测推荐变更的意义以及这些变更对临床实践的未来影响。
北京协和医院病理科主任医师
中华医学会病理学分会消化系统学组组长
中华医学会消化分会炎症性肠病协作组
中国抗癌协会肿瘤病理委员会胃癌中青年协作组等学术团体的委员
《中华病理学杂志》编委
以消化道病理作为专业方向，对消化道肿瘤及炎症性疾病的诊断有丰富的经验
势不可挡，优异夯实的临床研究数据推动国内外指南的更新
注射用佐妥昔单抗（以下简称佐妥昔单抗）是全球首个获批的靶向Claudin18.2的单克隆抗体，获批适应症为联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于 CLDN18.2 阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。其全球III期临床研究——SPOTLIGHT和GLOW研究均达成主要研究终点，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）
[1,2]
，这是晚期胃癌靶向治疗的巨大进步。基于此，佐妥昔单抗已先后在日本、英国、美国、中国等多个国家和地区获批，为众多胃癌患者带来获益的同时，也极大地推动国内外多项重要临床指南、共识中关于治疗方案和病理诊断的更新。
美国国家综合癌症网络（NCCN）指南是全球肿瘤临床医生普遍认可和遵循的权威指南之一，其更新反映了肿瘤领域的最新进展和诊断治疗方向的权威专家意见，对全球肿瘤的治疗具有重要前瞻和实践性指导意义。2004年，NCCN胃癌指南首次将HER2作为推荐检测的生物标志物，这预示着胃癌分子分型的开始，晚期胃癌的治疗从传统的“一刀切”化疗转变为基于患者分子特征的个体化治疗。随着标志物研发的不断进步，微卫星高度不稳定（MSI-H）、PD-L1等陆续写入指南，胃癌的分子病理学检测更加精细、更加全面。2024年12月，NCCN胃癌指南发布2024 V5，正式将佐妥昔单抗联合化疗纳入一线治疗的优选方案（1类证据），指南明确建议，
所有考虑使用佐妥昔单抗治疗的、既往未经治疗的不可手术的局部晚期、复发性或转移性G/GEJC患者都应进行Claudin18.2检测。同时，NCCN指南将Claudin18.2阳性定义为IHC显示≥75%肿瘤细胞有中度至强度Claudin18.2膜染色（图1）
[3]
。
日本胃癌学会2024版指南中也明确指出，
Claudin18.2是一种有用的新型胃癌生物标志物，在治疗前需确认其表达（图2）
[4]
。
图2. 不可切除的晚期和复发性胃癌生物标志物指南1.1版（日本胃癌学会2024年）
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南凝结了我国胃癌临床和病理工作者智慧的结晶，编者专家会根据中国的国情进行诊断和治疗意见推荐，在我国胃癌规范化诊疗方面发挥着举足轻重的作用。2024年初，尽管佐妥昔单抗尚未在国内正式获批，但在2024版CSCO胃癌指南讨论、制定、编写时，专家组成员践行“诊断先行”的理念，前瞻性地更新了分子检测部分，以期在国内药物可及前完成靶点检测流程和规范的建立。
将“拟针对Claudin18.2靶点治疗建议进行Claudin18.2表达检测（2A类）”的推荐等级由2023年版的III级推荐改为II级推荐（图3）。
并新增指南注释：Claudin18.2通过免疫组化（IHC）检测，目前阳性判读标准仅来自临床试验。Claudin18.2阳性由肿瘤细胞完整、基底外侧或外侧膜染色的强度，以及肿瘤细胞膜着色所占百分比两个方面决定
[5]
。
图3. 2024年CSCO胃癌诊疗指南
另外，由我国外科专家发布的《精准胃癌外科诊疗中国专家共识(2024版)》（图4）
[6]
也强调了Claudin18.2在胃癌治疗中的意义，强调胃癌分子分型独特的基因特征能够为胃癌的精准治疗提供依据，建议进行完善的病理诊断，临床上针对Claudin18.2表达较为成熟的检测方法是免疫组织化学染色。
图4. 精准胃癌外科诊疗中国专家共识（2024版）
以上国内外指南、共识的更新不仅肯定了佐妥昔单抗联合化疗的疗效和临床价值，也充分践行了“精准治疗，诊断先行”的科学理念，以推动Claudin18.2的规范检测。
虽远必达，病理科为Claudin18.2检测的开展落地孜孜努力
Claudin18.2是在正常胃上皮细胞中表达，并在恶性转化过程中保留的紧密连接跨膜蛋白，根据文献报道，在晚期G/GEJC中，Claudin18.2阳性比例约38%
[7,8]
。IHC染色是评估Claudin18.2表达水平最成熟、最常见的检测手段，但由于注射用佐妥昔单抗在我国获批不久，并非所有医院均常规开展Claudin18.2检测，因此推动Claudin18.2的检测和规范之路并非易事。HER2是胃癌中最成熟、检测最普遍的生物标志物，历经临床和病理科数十年的努力，现已造福众多胃癌患者。而在目前的检测体系下，病理科若要引入Claudin18.2检测项目，往往需要经过抗体选择、抗体引入、平台条件摸索、判读培训、设立收费条目和临床沟通等多个环节，这就要求病理科完成产品性能验证、SOP建立等专业性工作之余，还需加强与医院多科室的沟通和协调。
另外，尽管IHC染色在技术层面并不构成显著挑战，但其检测结果受胃癌异质性、样本质量及处理操作、Claudin18.2检测抗体、分析平台和判读标准等诸多因素的影响和限制，因此Claudin18.2的规范化检测离不开各层级病理医生的共同努力。
随着佐妥昔单抗在中国的获批，临床医生和患者对Claudin18.2检测的需求日益迫切，为了提高Claudin18.2检测的可及性和检测结果的准确性，病理专家们已经在检测落地前做了较为充分的准备。首先，
在中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会的指导下，病理专家们正在积极编纂关于Claudin18.2检测在晚期胃癌的专家共识
，期待该共识的发布能自上而下地推动Claudin18.2检测的普及和规范化水平，为中国医院开展新项目检测提供更细致的规范和落地的指导意见。第二，
病理科医生不断加强自身对Claudin18.2的认识
，目前很多学术会议内容涵盖了新靶点的讲题，从生物学功能到胃癌中的表达特性，从靶点的成药机制到最新的临床进展，病理医生正通过学习和交流逐步加深对该靶点的认知和检测经验。第三，我们也欣喜地看到，
中国病理专家正在不断补充中国胃癌患者的Claudin18.2检测数据
，探究中国胃癌Claudin18.2的表达水平
[9]
、与临床预后的相关性
[10]
、以及多种生物标志物的共表达情况
[11]
。
未来可期，临床与病理齐携手，共同推动Claudin18.2检测的规范化
Claudin18.2阳性约占晚期胃癌的38%
[12]
，是HER2阳性的3倍之多，预示着临床上有着巨大未被满足的治疗需求。在佐妥昔单抗的两项全球III期研究中，联合化疗为Claudin18.2阳性、HER2阴性的胃癌患者带来了显著且稳定的临床获益，然而，获益的前提是精准筛选出合适的患者，在国内外指南的推动下，该靶点未来有潜力成为胃癌常规检测的靶点之一。
由于不同病理科可能采用不同克隆号抗体和阳性阈值，因此临床医生可能存在检测结果解读的困扰，这就促使临床医生在治疗决策时，需要与病理医生及时沟通，共同商讨患者的治疗方案。与此同时，病理医生也希望得到来自临床的反馈，对于不同Claudin18.2表达水平的患者，其接受靶向治疗后的疗效（如客观缓解率、缓解时间等）信息也将有助于帮助病理医生优化Claudin18.2检测的流程和判读标准。
未来，晚期胃癌的治疗终将走向精准化、个体化，创新型靶向药物的获批和应用有赖于准确、可信的分子病理检测。希望临床与病理科能密切沟通，共同参与病例讨论，在互相学习和切磋中共同进步，助力患者生活质量的提升和生存时间的延长。
从国内外指南、共识的更新中可以预见，胃癌已步入更精准、更个体化的治疗时代。精准治疗，诊断先行，为迎合胃癌诊疗模式的改变，病理医生正逐步加强对Claudin18.2检测的重视，不断摸索和优化检测流程和判读标准，更规范地开展检测，为临床提供切实可靠的病理结果，助力临床决策，让创新疗法造福更多Claudin18.2阳性的胃癌患者！
