作者：仲夏秋夜云 来源：蒲公英
导读：小妖看到了一篇关于康宁杰瑞公司的抗体混合物CRAM（Charge Repulsion induced Antibody Mixture）于美国获得专利授权的新闻。新闻内容含糊，我并没有弄懂所谓单抗混合物的意思和其中意义，因此特意拜访苏州康宁杰瑞生物科技有限公司（以下简称：康宁杰瑞）总裁徐霆，并且试图用平白的语言来描述这项技术。
如果我说单抗已经走到极致，对于相当多的疾患而言，多抗的协同作用才是真正的解决方案，你会怎么想？事实上，我们总是在说联合用药，多靶点，协同，增加效用，防止逃逸等等，临床实际运用也是多种药物联合的，哪怕你看个感冒，可能都会拿到一组而不是一个单纯产品。广泛用于艾滋病等抗病毒领域治疗的“鸡尾酒疗法”更是如此。
好吧，还是来说说这个“抗体混合物”，我更愿意把他理解成复方单抗的一次性表达。想象一下，如果临床上需要两个单抗配合使用来治疗一种疾病，那么我们有哪些方法？目前的惯性思维认为，一个稳定细胞株表达一种单抗，那么要完成两个单抗的联合用药，方法无非就是三种：1、生产A、B两种单抗，然后同时给病人注射；2、生产A、B两种单抗，然后倒在一起，搅拌均匀后灌装；3、把细胞株A和细胞株B放在一个罐子里，使用一种培养技术（假设你能找到A、B细胞株培养的一致条件），然后用识别两种的单抗的纯化技术进行纯化及质量控制。第三种方法在欧盟到了三期临床。
那么是不是还有第四种方法：一个稳定细胞株，表达A、B两种抗体，而且表达量和比例可控？这种方式是有的，就是这里说的单抗混合物。这里我要来求教几个我关心的问题。
关于产量：如果单抗A和单抗B的生产平台已经基本成熟，那么这个技术和把两个单抗倒一起搅拌一下，或者是分开同时使用，有什么优势呢？第一个问题就是产量。假设平台技术的单抗A和单抗B的现有技术表达量为2g/L，规模都是1000L，那么就是2kgA和2kgB，假设1:1混合，最终得到AB混合物4kg。那么现在一支细胞株表达两个抗体，两个抗体的单体产量有多少呢？依然是这个完美背景的假设，徐总展示的实验数据也可以达到2kg。也就是说，这项技术并没有因为同时表达两种抗体而降低产量，至少这种所谓地降低是可以接受的。别忘了，如果是AB分开生产，一次生产周期是40天，那么这项技术节省了一半的生产时间、直接生产物资（比如说培养基，毕竟养一次要省钱多了）、人力成本。在完美条件下，事实上产能提高。目前这项技术的专利做到50L，当然了，我更希望看到更大规模，更接近生产规模的数据出现。
关于比例：常识而言，单独生产A、B然后混合，最大的优势显然是比例控制。毕竟A、B分开质控了，再混合在一起，比例是可控可调的。那么这项单抗混合物技术呢？徐总说，可控啊。A和B的表达比例可控而且稳定啊。这点是让我惊讶，据说这里的稳定比例是从1:10到10:1的区间内，从而满足各种不同治疗体系的需求。也就是说，这个精确度远高于现有临床联合用药中A、B批次差异导致的比例差异。如果比例是能够跟做化学实验一样精准控制，那么之后的药学部分质控似乎就要简单一些了。细想一下CMC部分的要求，单独分开生产A和B，需要做的质控研究分为三部分：全套的A，全套的B以及全套的A+B。那么现在，部分的A、B以及全套的A+B控制，也许前期投入是很有趣的事情。当然了，小妖个人认为，做得深入一些更好，科学无止境，对于产品的设计和病患负责才是制药人的科学态度。小妖详细地看了一下专利的相关内容，当然了，他们强调了在Fc端做出的工程和技术，两种或者多种抗体之间绝对不会错配等等，所用的生物检测设备和手段也均为目前单抗生产常见的设备，所以在检测技术上应该没有额外大量的固定设备投入以及检测方式研究投入。
关于临床：复方单抗的临床方案要怎么办？这是绕不过去的问题。徐总说，那么你觉得mix的细胞株、A+B混合方式呢，他们的临床呢？也对，关于临床，已经针对制剂成品了。都是抗体A和抗体B，在临床有效性、安全性上，真的会有那么大的差异吗？这里顺便提一下关于适应症和产品要求的关系。简单来说，我们都知道眼睛是娇嫩的，很多眼科用药的剂量极低，那么如果是眼科用药采用联合用药，那么其比例就变得非常严苛。但如果该适应症是抗病毒、抗细菌感染呢？因为耐药菌株的问题，越来越多的临床治疗方案中使用联合用药进行抗感染。我们可以看到目前常规的抗生素用药明显出现多剂量，因人而异，多梯度的问题，相较于眼科用药的μg级，抗感染的用药量大多在数百mg。关于单抗混合物的临床方案，其质控的程度，单抗彼此比例的精确度是不是影响临床方案设计，还真是要看这个适应症是什么，用法用量等等。
关于培养工艺：好吧，徐总是预留了三百平米想试验各种灌流技术的，但目前来说还是批次培养。关于灌流技术，我想这里更大的问题并不是所谓的技术、硬件设备，而是对于目标产品特性的深入立交和合规性的考量。比如说，如何划定批次，如何证明前十天的东西和最后十天的东西还是均一的。实际一点说，产品最终上市，企业面临的是成本和风控。前期的投入在稳定性数据没有足够说服力之前，很难说使用哪个技术更好。按徐总的说法：成熟的产品可能更适合转灌流技术，但这是一个系统性工程，包括之后的连续色谱，UF/DF 和除病毒等硬件、系统的要求。不是说哪种生产工艺更好，而是要去评估这种工艺和产品目前阶段是否匹配。
关于合作：就目前这个单抗混合物技术，他们可能更倾向于进行非独家授权的合作方式，合作当然是开放的，也相信这是一个很有趣的技术，也确实是一个单抗生产工艺的突破性技术。
基于对制药技术的关注，小妖本人对此技术很感兴趣，因为这看起来是一个能够简短生产周期，而且有一定技术壁垒“绿化带”的技术，如果能够真正地运用到产品中，顺利上市，对于临床联合用药的适应症可能是一大福音，无论是顺应性、适应症多样化、治疗费用负担都将有所助益。
