何川/徐明江团队合作最新Nature

iNature · 公众号 · · 2024-10-03 13:54

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TET甲基胞嘧啶双加氧酶2(由 TET2 编码)的突变驱动髓系恶性肿瘤的发生和进展。已知 TET2 缺乏会导致整体染色质打开状态和基因激活，从而导致造血干细胞自我更新异常。 然而，在TET2缺陷小鼠胚胎干细胞、白血病细胞和造血干细胞和祖细胞中 观察到的开放染色质与DNA 5-甲基胞嘧啶氧化TET2的指定作用不一致。

2024年 10月2日，美国芝加哥大学何川、美国德克萨斯大学徐明江共同通讯在 Nature 在线发表题为 “ RNA m ⁵ C oxidation by TET2 regulates chromatin state and leukaemogenesis ” 的研究论文， 该研究发现 TET2氧化RNA m ⁵ C 调控染色质状态和白血病发生。

TET甲基胞嘧啶双加氧酶(TET1, TET2和TET3)介导DNA 5-甲基胞嘧啶(5mC)的氧化，以调节各种不同生物系统中的基因表达。其中，TET2的独特之处在于它在髓系恶性肿瘤中明显表现出高突变率，在人类癌症中观察到的频繁的IDH突变也被认为主要通过TET2抑制起作用。TET2缺乏导致基因组DNA低甲基化，这表明TET2缺乏引起的功能结果可能主要与其DNA氧化活性无关。

ET2在TET酶中也是独一无二的，因为它不与锌指CXXC结构域蛋白CXXC4或CXXC512-14共价连接;TET2和CXXC4/CXXC5之间的相互作用对于TET215结合DNA至关重要。在小鼠胚胎干(mES)细胞中，研究表明TET2与RNA结合蛋白PSPC1结合，介导RNA 5-甲基胞嘧啶(m ⁵ C)氧化。其他研究也报道了TET2或果蝇TET同源物对RNA m ⁵ C 的氧化作用。这些进展促使研究人员通过TET2介导的caRNA m ⁵ C 氧化来研究潜在的染色质调节。

MBD6通过caRNA m ⁵ C结合调控染色质状态的途径示意图（图源自 Nature ）

该研究发 现染色质相关的反转录转座子RNA 5-甲基胞嘧啶(m ⁵ C)可以被甲基CpG结合结构域蛋白MBD6识别，它可以引导组蛋白H2A (H2AK119ub)附近单泛素化的Lys119去泛素化，从而促进染色质开放状态。 TET2氧化m ⁵ C并拮抗mMBD6依赖性H2AK119ub去泛素化。因此，TET2缺失导致干细胞中H2AK119ub整体降低，染色质更开放，转录增加。Tet2突变型人白血病依赖于这一基因激活途径，MBD6缺失选择性地阻断Tet2突变型白血病细胞的增殖，并在很大程度上逆转小鼠模型中Tet2缺失引起的造血缺陷。 总之，该研究结果揭示了TET2通过反转录转座子RNA m ⁵ C 氧化的染色质调控途径，并确定了下游MBD6蛋白作为开发针对TET2突变型恶性肿瘤的特异性治疗的可行靶点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07969-x