PD-1抑制剂在癌症治疗中创造了神话，如今，免疫检查点抑制剂疗法成为了癌症治疗的基石疗法。
但这个靶点仅限于癌症治疗可以开发吗？
目前来看显然不是，过去该
靶点已在第一大疾病领域大放异彩，而马上其又打开了另一大疾病领域的大门。
2月12日，AnaptysBio（ANAB）股价大涨30%，其旗下管线Rosnilimab在临床IIb期试验中取得了积极成果。这不仅是ANAB一家biotech一家小小的成功，更是PD-1激动剂在自免类型疾病的治疗，又得到了一次里程碑式成果的兑现。
在该领域摸着石头过河的探索中，虽然国内进度与ANAB之类先驱还存在些许差距，但并非没有先行者在前行，国内已经有相关管线进入了IND阶段。
01
PD-1激动剂与自免
众所周知，PD-1通路是影响T细胞免疫强与弱的重要通路，PD-1被激活→T细胞免疫弱化，这是最底层的机制。具体通路如下图所示，APC（抗原呈递细胞）的PD-L1和PD-1结合，激活PD-1的信号通路，然后PD-1通路沿着下游激活了磷酸酶SHP2因子传递，一方面SHP2因子可以通过影响ZAP70来影响TCR，TCR多重要自不必说——T细胞的受体。ZAP70可以使得TCR通路被抑制，从而抑制IL-2等因子的分泌。另一方面，是SHP2去影响CD28：通过拮抗CD28的信号传导，来影响RAS→ERK通路，来达到抑制T细胞活性，影响T细胞增殖，影响T细胞存活，影响多种细胞因子分泌的作用。
（图片来源：The effect of combining PD-1 agonist and low-dose Interleukin-2 on treating systemic lupus erythematosus）
SHP2继续往细胞深处介导，就要涉及到AKT通路了，这个过程更加复杂，这里不作太多细究。简单来说，SHP2对AKT通路的影响，对T细胞免疫产生的是负面效应。
这是T细胞与PD-1最底层的逻辑，之后我们再垂直细分到自免/炎症情况之下，这里需要明确底层逻辑，自免是免疫效应太过强烈，如果PD-1能够对T细胞激活，使其免疫受到抑制，自身免疫系统杀伤身体组织的情况就能得到缓解。而PD-1优先表达于介导自身免疫病理的活化的Teff和Tfh/Tph细胞上。Teff即效应T细胞，负责分泌炎症因子，使得组织损伤，炎症持续。Tfh是T滤泡辅助细胞，Tph是T外周辅助细胞，二者起的主要作用是分泌CXCL13和IL-21，招募B细胞并诱导其活化成为浆细胞，然后发挥的就是众所周知的体液免疫过程了。
下图是炎症组织中上述免疫诱导反应的简图。
（图片来源：ANAB官网PPT）
之后再深究另一个问题：在什么样的自免疾病中，T细胞的PD-1表达尤其之高，以此，PD-1激动剂对其能够起到的作用也就愈加明显。
（图片来源：ANAB官网PPT）
这里根据ANAB官网PPT给出的数据，对于类风湿性关节炎而言，PD-1阳性的T细胞在炎症组织中的百分比达到了75%以上，这里合理推测，ANAB是经过了几个适应症炎症组织中T细胞PD-1阳性占比的对比，然后选择了类风湿性关节炎（RA）作为首发适应症去推进。
而这，也就是下一部分需要介绍的，ANAB和礼来两种PD-1激动剂的互相较量了。
02
两种PD-1激动剂胜负已分
其实在PD-1激动剂这类管线之中，曾经礼来的Peresolimab被诸多研发人员给予厚望。2023年，它在临床IIa期试验取得了主要临床终点，同样也是类风湿性关节炎适应症。并且在新英格兰医学杂志上发了一篇文章：《A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis》。
这里介绍一下RA的主要临床终点：DAS28-CRP基于基线的变化。DAS28-CRP指的是基于C反应蛋白水平的28个关节疾病活动性评分（C反应蛋白即CRP，即在机体受到感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升的蛋白质，一般在体检时用作判断炎症的重要指标），其中包括28个关节中的压痛关节数、28个关节中的肿胀关节数、患者对疾病活动的整体评估（以0至100 毫米的视觉模拟量表评估，分数越高表示疾病活动性越大）和高敏C反应蛋白的血清水平。具体计算公式过于复杂，此处不多做介绍。总而言之，基于该量表评分的下降程度，来判断药物的疗效水平。
而Peresolimab在临床IIa期试验中其实有着不错的疗效。在其设计中，共有三个组，安慰剂组，300mg Peresolimab组和700mg Peresolimab组，人数按照1:1:2进行分配。
最后的结果上，疗效还算显著，对于700mg组而言，在第12周，700 mg peresolimab组的DAS28-CRP变化上，降低2.09±0.18分vs.降低-0.99±0.26分。
（图片来源：A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis）
但是，本次临床试验，其ACR50（较基线缓解50%人群比例）和ACR70响应方面并无显著优势，并且在700mg组发生了一例严重不良反应——甲状腺功能减退症状，不过根据评估，与药物干预无关。
遗憾的是，该药最终还是在去年三季度停止了开发，去年礼来三季报更新，已经查不到该药的管线。当时，这事件其实也给ANAB蒙上了尘，让大家对整个PD-1激动剂领域丧失了信心。但从另一角度来说，这一事件让ANAB少了一个主要的竞争对手，使其Rosnilimab成为了“全村的希望”。
话说回来，ANAB的
Rosnilimab
在基础机制上，本来就有比礼来的Peresolimab更加显著的优势。ANAB的Rosnilimab针对的是膜近端表位，而礼来的Peresolimab结合的表位离膜更远，并且Peresolimab对靶点的耗竭作用更弱，这都导致Peresolimab的激动作用较Rosnilimab更加地弱。
（图片来源：ANAB官网PPT）
本次临床IIb期试验在临床人数上已经达到了III期人数的水平：共招募了400余名患者，平均氛围四组：每四周(Q4W) 100 毫克皮下注射罗尼利单抗、每四周400毫克皮下注射、每两周 600 毫克皮下注射 (Q2W) 以及安慰剂治疗。基线患者的评分上，平均基线DAS-28 CRP)评分为5.64。
最后疗效的表格如下图所示，非常清晰。首先可以看到的是不同剂量组的桑主要临床结果，即评分下降差距在12周不算大，但在14周逐渐开始拉开差距。并且安慰剂组和不同治疗组在12周差距也不算大，主要在14周开始拉开差距。我们可以看到，12周时，600mg Q2W的治疗组减少2.06分，而安慰剂组减少1.69分，乍一看疗效不算惊艳。但是到了14周，600mg组减少了2.65分，而安慰剂组仅下降1.39分，安慰剂组的“治疗”效应逐渐开始回撤，两个组的评分下降也足足差了1.26分，比礼来的主要临床终点差距更大。
（图片来源：
ANAB
公司公告）
之后更加值得关注的或许不是现阶段这个数据的更深度分析，而是目前
600mg
组应该还没有达到平台期，相对安慰剂组还有较为明显的评分下降空间，因此，可以继续期待
28
周时
600mg
组的评分变化。这里我们推测，没有达到平台期，还有继续治疗的空间，应该是
ANAB
昨日大涨的主要原因。
03
PD-1激动剂天亮之际
PD-1激动剂在这一刻算是实现了一个非常重要的milestone，一面期待28周更加出彩疗效的同时，一面可以看Rosnilimab的适应症市场和国内映射了。
适应症拓展上，Rosnilimab除了在类风湿性关节炎上进行了临床试验外，第二个计划攻克的适应症是UC（溃疡性结肠炎）。其将于2026年Q1读出临床II期的顶线数据。
而市场呢？类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎二者都是典型的炎症和自免类疾病，目前比较好进行映射的药物为艾伯维的Rinvoq（即乌帕替尼，JAK1抑制剂），其获批的适应症有获批的适应症有类风湿性关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎和中度至重度溃疡性结肠炎（UC，成人）等。该药于2019年获批在美国上市，第一个上市完整年（2020）销售额即达到了7.31亿美元，2024年，其销售额达到了59.7亿美元，同比增长51%。
此处有一个问题，PD-1激动剂相比JAK1抑制剂而言，优势在哪？我想目前可以从安全性上寻找答案。这里根据乌帕替尼在类风湿性关节炎III期临床SELECT-NEXT的数据，接受15 毫克乌帕替尼治疗的221例患者中有125例（57%）报告了不良事件，接受30毫克乌帕替尼治疗的219例患者中有118例（54%）报告了不良事件。乌帕替尼发生的感染率上，221名接受15毫克治疗的患者中有64名 [29%]，219名接受30毫克治疗的患者中有69名 [32%]。
在非头对头的数据比较上，Rosnilimab在安全性上更胜一筹，首先整体不良反应发生率上，600mg Rosnilimab组不良反应发生率为36%，并且感染的发生率仅仅为11%，导致停药的不良反应发生率仅为2%。如果说礼来的药样本量过小统计学意义不显著，那么Rosnilimab的患者数量达到几百人，有较为显著的安全性参考价值。
安全性方面，PD-1激动剂会成为未来迭代JAK1抑制剂时期宣传的关键所在。
国内映射方面，金赛药业的GenSci120已经在四个适应症上获批临床：SLE，类风湿性关节炎，炎症性肠病（IBD），原发性干燥综合征。
金赛药业会不会在这款药物上做出好的临床结果？在创新药道路上真正做出一番成绩？值得期待。
结语：
PD-1激动剂是个很有意思的领域，目前这个市场的在研管线非常单一，仅仅看ANAB一家的成绩即可，它这次的不俗表现也让之后28周的最终评估有了更深的悬念，目前可以处于乐观的状态，并且可以看国内有没有新的同类型管线涌现。如果有的话，并不是没有BD的可能。
