获得性耐药往往限制了临床中肿瘤的靶向治疗。TKIs是EGFR突变型NSCLC有效抗肿瘤药，但持续性使用大概1年后通常会复发，也意味着耐药了，有学者通过重复活检发现耐药NSCLC，组织学验证转变为SCLC，可是根据既往已知在肿瘤发生的早期就已经分型为NSCLC或者SCLC，且两者病因以及生物学行为极其不同，这样的转变是如何发生的？
文章
2015年3月发表在Nature Communications的文章，IF=12.12,“RB loss in resistant EGFR mutant lung adenocarcinomas that transform to small-cell lung cancer”，即“耐药的EGFR突变肺腺癌丢失RB基因，转变为小细胞肺癌”，作者发现部分NSCLC耐TKIs后，发生了组织学上的转变，转变为SCLC，运用各种分子生物学分析这些肿瘤来源的组织以及细胞，证实这类持续表现为EGFR突变的SCLC肿瘤均发生了RB基因丢失，此外神经内分泌标记物表达增强，EGFR表达量减少，且对Bcl家族抑制剂敏感，在一定程度上揭示了耐药的NSCLC转变为SCLC的分子转变机制。
思路
1.
NSCLC转变的SCLC的RNA组学与经典的SCLC极为相似。
重复活检组织学观察发现，EGFR突变NSCLC在获得耐药的同时
组织学上也转变为SCLC。作者获取收集TKIs耐药的病人来源肿瘤组织，HE染色验证确实发生SCLC转变，免疫组化提示转变的SCLC的结果与经典的SCLC相似，均高表达NE标记物（嗜铬素和突触素），而NSCLC并无上述现象（图a）；但是并不是所有耐药的NSCLC均归咎于SCLC（图b）；NE相关标志物RNA水平分析，仅MGH131-1 ， MGH131-2发生SCLC转变的细胞株与经典的SCLC细胞株NCI-H82，NCI-H446极为相似（图c）。
2.
转变的SCLC对TKIs耐药是否也类似于经典的SCLC因为EGFR表达量低而不敏感？
药敏结果提示转变的SCLC相较于也耐药的NSCLC对TKIs极不敏
感，且这类细胞在组织学以及细胞蛋白水平均表现为与经典SCLC一致的低EGFR表达（图a-d），这也就解释了为什么转变的SCLC耐药了；作者转而想试试对SCLC起效的Bcl家族抑制剂的药敏情况，发现转变的SCLC同比21种经典的SCLC细胞株对这类抑制剂更为敏感（图e-f）。
3.
探索转变的SCLC基因水平上到底发生了什么特定的改变。
作者追踪编号为7的病人，在整个疾病发展以及治疗过程中多次
活检，发现了一个有趣的现象，NSCLC和SCLC在不同时期均有出现，可能是因为不同治疗应激下不同克隆细胞株的选择性生长（图a，附图3A）；基因组学分析正常组织，纵隔肿瘤，肺癌以及肝脏转移瘤，转变的SCLC也存在与经典SCLC类似的PIK3CA突变，P53丢失，以及RB1丢失（图b，图4a-b）；另外可观察到表现为SCLC的肺癌以及肝脏转移瘤其基因改变颇为相似（图c）。
由NSCLC转变的SCLC发生了特定的，类似于经典SCLC的基因改变。
图4a
图4b
病人来源的转变SCLC细胞株也表现为RB1丢失（MGH125RB1发生了无义突变）（图c-e）。
