摘
要：
关节软骨退变在骨关节炎发病之初便出现，继而影响关节其他组织出现病理改变，关节软骨常被作为骨关节炎病理机制和药物治疗机制研究的组织之一。关节软骨退变与线粒体形态结构和功能障碍相关，所以在预防软骨退变中保护线粒体的形态和功能成为一个新的研究方向。中药在骨关节炎治疗中有着悠久的历史，针对中药有效成分能调节线粒体，进而延缓关节软骨退变的作用机制已开展了相关研究。将中药有效成分（
黄酮类、多酚类、生物碱类、皂苷类等）
调节线粒体延缓关节软骨退变的分子机制关系进行综述，为骨关节炎关节软骨退变的防治提出新的目标。
骨关节炎是关节组织损伤和修复之间不平衡导致的一种不可逆的退行性病变。骨关节炎发病之初，关节软骨退变引起软骨基质降解，从而分泌促炎介质而影响滑膜、软骨下骨等组织，最终导致关节组织结构破坏，引起患者的关节周围疼痛和活动受限
[1]
。保护关节软骨对于预防和延缓骨关节炎疾病进程具有重要的意义。
骨关节炎关节软骨退变与线粒体相关
[2-3]
，线粒体作为唯一具有自身
DNA
的细胞器，是细胞内能量产生、信号传导、细胞内稳态和细胞死亡方式多层面的调节因子
[4-5]
。人骨关节炎软骨细胞中线粒体呼吸链功能障碍引起线粒体结构和形态的改变，继而使软骨细胞内三磷酸腺苷（
adenosine triphosphate
，
ATP
）生成减少，影响软骨细胞正常的生理活动，分泌
Ⅱ
型胶原的能力下降，从而促进软骨退变；线粒体产生活性氧增多，线粒体抗氧化酶水平降低，细胞内氧化应激增强，线粒体
DNA
（
mitochondrialDNA
，
mtDNA
）持续损伤，诱导基质金属蛋白酶（
matrixmetalloproteinase
，
MMP
）释放，降解软骨细胞外基质（
extracellular matrix
，
ECM
）；促使炎性因子的释放，促进软骨
ECM
的降解；线粒体膜电位（
mitochondrialmembrane potential
，
Δφ
m
）下降，膜通透性增加，向细胞质内释放细胞色素
C
（
cytochrome C
，
Cyt C
），引起细胞凋亡的发生
[3,6-11]
。而在线粒体呼吸链功能障碍后，线粒体分裂和融合的平衡对于维持线粒体结构和形态及线粒体稳态，防止线粒体的损伤和氧化应激的增加及促进软骨细胞的存活具有重要桥接作用
[12]
，通过激活线粒体自噬通路蛋白，如磷酸腺苷活化蛋白激酶（
adenosine phosphate activated protein kinases
，
AMPK
）、
sirtuin 1
（
SIRT 1
）和
sirtuin 3
（
SIRT 3
）蛋白等，将线粒体分裂相关蛋白线粒体动力蛋白
1
（
dynamin-relatedprotein 1
，
DRP1
）和线粒体分裂蛋白
1
（
mitochondrialfission protein 1
，
FIS1
）定位于受损线粒体，分离受损线粒体，并通过线粒体自噬
清除，减少活性氧产生，增加
ATP
合成，保障了线粒体的质量控制，减少了软骨细胞的凋亡
[12-14]
。人骨关节炎软骨细胞的线粒体生物合成能力不足，不仅降低骨关节炎软骨细胞的线粒体的质量控制和功能，而且可能增加软骨细胞的分解代谢前反应。所以，通过上调线粒体生物合成主要调节因子过氧化物酶体增殖物激活受体
γ
共激活因子
-1α
（
peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α
，
PGC-1α
）、促进转录因子核呼吸因子
1
（
nuclear respiratory factor 1
，
NRF-1
）、核呼吸因子
2
（
nuclearrespiratory factor 2
，
NRF-2
）表达增加，上调线粒体转录因子
A
（
transcription factor A
，
mitochondrial
，
TFAM
），增加
mtDNA
的转录和复制，保持
mtDNA
的完整性。此外，通过上调线粒体融合蛋白
2
，促进线粒体融合，提高了线粒体的质量控制，减少活性氧产生，增加
ATP
合成，减少软骨细胞
的凋亡
[15-20]
，而
AMPK
、
SIRT-1
、
SIRT-3
和
PGC1-α
调节软骨退变中线粒体自噬和线粒体生物合成
[13]
。
所以在线粒体呼吸链功能障碍后线粒体的分裂和融合、自噬、生物合成
3
者相互协调对于调节线粒体稳态和质量控制，促进线粒体功能正常，减少软骨细胞凋亡具有重要的作用，骨关节炎软骨凋亡与线粒体的关系见图
1
。
目前，最新骨关节炎指南推荐的高级别证据治疗药物为非甾体类抗炎药
[21]
，但患者服用后易发生不良反应。
Ramachandran
等
[22]
发现非甾体类抗炎药中对乙酰氨基酚使肝细胞线粒体功能障碍成为其诱导肝细胞死亡的关键。而近年来，中药治疗骨关
节炎取得了一定进展，在相关的荟萃分析中发现，中药可改善膝骨关节炎患者的疼痛和关节活动度
[23]
，
且不良反应发生率低于西药组
[24]
。此外，单味中药如乳香
[25]
、姜黄
[26]
、虎杖
[27]
中的有效成分可缓解骨关节炎的临床症状。本文通过检索中药有效成分调节线粒体治疗骨关节炎文献，将文献中中药有效成分进行分类（黄酮类、多酚类、生物碱类、皂苷类、其他类），对单味中药有效成分调节线粒体延缓骨关节炎关节软骨退变的研究进展进行归纳与总结，以便明确其作用机制，并从中发现新的思路和目标。中药有效成分调节线粒体质量控制延缓关节软骨退变的信号通路见图
2
，调
节线粒体抑制关节软骨凋亡发生的信号通路见图
3
。
1
黄酮类
1.1
葛根素
葛根素主要来源于豆科植物野葛
Pueraria lobata
(Wild.) Ohwi
的干燥根茎或甘葛藤
P. thomsonii
Benth.
根中提取的异黄酮化合物
[28-29]
，化学结构见图
4
。骨关节炎关节软骨退变的延缓可通过调节线粒体生物合成来达到
[19]
。葛根素可调节线粒体稳态来预防高脂高糖饮食诱导的非酒精性脂肪肝
[30]
，上调线粒体生物发生改善糖尿病大鼠肌肉中
的线粒体功能
[31]
。在骨关节炎中，
0
、
25
、
50
、
100 nmol/L
葛根素培养软骨细胞
24 h
，发现均可促进细胞增殖，且
50 nmol/L
葛根素的促进效果最好，可以显著减少小鼠骨关节炎模型中关节炎症和软骨的退变
[32]
。此外，葛根素可激活
AMPK-PGC-1α
信号通路上调磷酸化
AMPK
（
p-AMPK
）和
SIRT 1
水平
[33]
，使
PGC-1α
的表达上调，乙酰化水平降低，上调转录因子
NRF-1
、
NRF-2
表达，使
TFAM
表达上调，增加
mtDNA
复制和转录，线粒体的生物合成和线
粒体呼吸链
复合物
Ⅰ
～
Ⅳ
的表达增多，
ATP
的生成增多，从而减少了软骨细胞的损伤。
1.2
槲皮素
槲皮素是一种天然黄酮类化合物
[34]
，广泛存在与水果和蔬菜中，如洋葱、苹果
[35]
，具有抗炎和抗氧化作用
[36-37]
，化学结构见图
5
。骨关节炎中关节软骨细胞中线粒体生物合成促进线粒体功能的修复，减少软骨基质的降解
[3,19]
。槲皮素通过调节线粒体
Δφ
m
、
ATP
合成代谢、线粒体生物合成，使线粒体内的氧化还原状态处于平衡状态，减少对细胞的
损伤
[38]
。同时，槲皮素上调超氧化物歧化酶（
superoxide
dismutase
，
SOD
）和金属蛋白酶抑制剂
-1
（
tissue inhibitorof metalloproteinase 1
，
TIMP-1
），下调基质金属蛋白酶
-13
（
matrix metalloproteinase 13
，
MMP-13
），减弱氧化应激状态，抑制软骨
ECM
的降解来改善骨关节炎软骨退变
[39]
。
25 μmol/L
槲皮素作用大鼠软骨细胞
24
、
48
、
72 h
，无明显细胞毒性，且细胞活力较高，通过
SIRT1-AMPK
通路抑制软骨细胞内质网氧化应激，减少软骨细胞凋亡的发生
[40]
。此外，在大鼠骨关节炎模型中，槲皮素可激活
AMPK-SIRT1
通路增加了软骨细胞中线粒体生物合成主要调节因子
PGC-1α
表达
[41]
，使线粒体生物合成过程中主要转录因子
NRF-1
、
NRF-2
和
TFAM
表达增多，
mtDNA
拷贝数增加，维持了线粒体内稳态，减轻了氧化应激下线粒体功能障碍，增强了线粒体氧化磷酸化能力，使线粒体
Δφ
m
升高，增加耗氧量和
ATP
产生，减少线
粒体活性氧产生引起抗氧化系统失衡和氧化应激
[42]
，
恢复了抗氧化酶谷胱甘肽（
glutathione
，
GSH
）、谷胱甘肽过氧化物酶（
glutathione peroxidase
，
GPx
）水平，从而为降低大鼠骨关节炎模型中
MMP-3
和
MMP-13
的水平和减少软骨退变提供一个稳定的内环境。
1.3
二氢杨梅素
二氢杨梅素（
图
6
）广泛存在于葡萄科蛇葡萄属植物显齿蛇葡萄
Ampelopsis grossedentata
(Hand.-Mazz.) W. T. Wang
中，并可从藤茶中分离出来，具有抗氧化、抗炎作用
[43]
。
AMPK
、
PGC-1α
、
SIRT3
调节骨关节炎软骨细胞中线粒体自噬发生，延缓关节软骨
ECM
降解
[13]
。
二氢杨梅素是线粒体脱乙酰基酶
SIRT3
激动剂
[44]
，
SIRT3
可介导线粒体的自噬上调促进线粒体融合，抑制线粒体分裂，从而提高线粒体质量，减少了软骨细胞的凋亡
[45]
，而
SIRT3
则受
PGC-1α
调节
[46]
，
p-AMPK
调节
PGC-1α
表达
[47]
。
二氢杨梅素
在刺激原代关节软骨细胞
24 h
后发现，
二氢杨梅素
浓度小于
200 µmol/L
时对软骨细胞没有细胞毒性，在此浓度范围内可通过
AMPK-PGC-1α-SIRT3
通路增强肿瘤坏死因子
-α
（
tumour necrosis factor-α
，
TNF-α
）诱导的炎症环境下大鼠软骨细胞中
SIRT3
表达，促进线粒体锰超氧化物歧化酶（
manganese superoxide dismutase
，
MnSOD
）在乙酰化位点
K68
处的去乙酰化，增强
MnSOD
表达，发挥抗氧化作用，调节炎性环境中线粒体融合和分裂的失衡，上调线粒体分裂相关蛋白
DRP1
、
FIS1
水平，促进线粒体自噬受体蛋白
Nix
和
Bcl-2
结合蛋白蛋白
3
（
Bcl-2 interacting protein 3
，
BNIP3
）上调，通过线粒体自噬清除在炎性环境下受损的线粒体，通过线粒体融合蛋白
2
（
mitochondrial fusion related protein mitofusin 2
，
MFN2
）表达增多、保持线粒体内的稳态，最终上调合成代谢蛋白多聚蛋白多糖和
Ⅱ
型胶原蛋白的水平，下调分解代谢标记物
MMP-13
和含血小板结合蛋白基序的解聚
蛋白样金属蛋白酶
-5
（
a disintegrin and metalloprotease
with thrombospondin motifs-5
，
ADAMTS-5
）表达，延缓了软骨的退变
[48]
。
黄酮类中药有效成分对线粒体及相关通路和软骨退变的影响见表
1
。
2
多酚类
2.1
白藜芦醇
白藜芦醇是一种天然多酚化合物，
化学结构见图
7
，
20
世纪
70
年代首次发现在葡萄属植物中，广泛存在于多种天然植物中，可从来源于
34
科
69
属
100
种植物的根、茎、叶、花、果实和种子中提取得到，毛茛科芍药属紫斑牡丹种子中含量最高，达
870.0 μg/g
，虎杖根中质量分数为
420.9 μg/g
[49]
，具有抗炎、免疫调节和抗氧化的作用
[50-51]
。
研究发现，在骨关节炎软骨细胞中，线粒体是促炎细胞因子毒性的重要靶点，炎性因子使线粒体功能障碍，活性氧生成增多，
ATP
生成减少，
mtDNA
持续损伤，氧化应激增强，线粒体的生物合成减少，加速了软骨细胞的退变
[15-16,52]
。反之，线粒体功能障碍会诱导促炎性因子的释放和募集，加速了软骨细胞凋亡的发生
[11]
。
50 µmol/L
白藜芦醇可显著降低
10 ng/mL
白细胞介素（
interleukin
，
IL
）
-1β
引起的人原代关节软骨细胞毒性
[53]
，也可抑制人原代软骨细胞中线粒体呼吸链功能障碍引起的活性氧的产生和核因子
-κB
（
nuclear factor kappa-B
，
NF-κB
）的激活导致炎性因子诱导的
IL-8
、环氧化酶
-2
（
cyclooxygenase-2
，
COX-2
）和前列腺素
E
2
（
prostaglandin E
2
，
PGE
2
）表达增多，减少人软骨细胞线粒体肿胀和凋亡发生
[10,27]
，使因炎性因子表达增多导致的促软骨
ECM
分解代谢和合成代谢之间的关系趋于平衡，延缓关节软骨退变
[54-55]
。白藜芦醇阻断了骨关节炎软骨和
IL-1β
诱导人正常人软骨细胞线粒体膜去极化，线粒体质量下降和
ATP
消耗，减少活性氧的产生，抑制了凋亡途径
caspase-3
活化及对
DNA
修复酶多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的切割，对软骨细胞具有抗凋亡作用
[56]
。总之，白藜芦醇可通过对线粒体形态和功能的调节，减少软骨细胞内炎性刺激，活性氧生成，增加
ATP
生成，起到减少软骨细胞凋亡的作用。
2.2
姜黄素
姜黄素（
图
8
）是姜科植物姜黄
Curcumalonga
L.
根茎中提取的一种多酚化合物，具有抗炎、抗氧化作用
[57-58]
。骨关节炎关节软骨中线粒体形态和结构异常，进而导致线粒体功能障碍，引起细胞内氧化应激增加，线粒体抗氧化酶活性降低
[3,46]
。研究表明，姜黄素能够保护线粒体结构稳定，减少因线粒体结构异常导致的功能障碍而引起细胞凋亡的发生
[59]
。此外，在姜黄素治疗骨关节炎的相关荟萃分析中发现，口服姜黄素在缓解疼痛、改善功能、提高生活质量方面均有益处，且服药后不良事件发生率低于非甾体类抗炎药
[60-61]
。
20 μmol/L
姜黄素对大鼠原代软骨干预
24
、
48
、
72 h
未发现明显细胞毒性，并可延缓氧化应激下大鼠骨关节炎进展
[62]
。
Liu
等
[3]
发现骨关节炎中线粒体形态缺陷与线粒体呼吸链复合物酶活性降低有关，线粒体呼吸链抑制剂鱼藤酮加重了骨关节炎软骨细胞的凋亡和线粒体形态和功能的改变。姜黄素可改善线粒体肿胀，外膜电子密度不均匀，嵴的排列紊乱或消失，嵴数目减少的情况，恢复线粒体
Δφ
m
，缓解鱼藤酮诱导的线粒体损伤和功能障碍引起的氧化应激反应，增加病理状态下软骨基质的修复，
Ⅱ
型胶原浓度升高，降低细胞凋亡的发生，对骨关节炎软骨具有保护作用。李旭升等
[63]
发现姜黄素可通过
JAK2-STAT3
信号通路，提高
C57BL/6J
小鼠骨关节炎模型中提取的软骨细胞中线粒体琥珀酸脱氢
酶（
succinate dehydrogenase
，
SDH
）、
Cyt C
氧化酶（
cytochrome coxidase
，
COX
）表达水平，提高了线粒体抗氧化应激能力，减少了软骨细胞凋亡的发生。
2.3
苹果多酚
苹果多酚是是蔷薇科苹果亚科苹果属
Malus pumila
Mill.
中提取的多酚化合物，具有抗氧化、保护线粒体功能的作用
[64-66]
。《名医别录》中提出苹果具有药用价值。
在骨关节炎中，
SOD2
缺失引起线粒体膜电位下降而损害软骨细胞基质稳态，造成合成代谢基因（包括
Sox9
、
Col2a1
和
Acan
）被显著下调，而分解代谢基因（包括
MMP-3
、
MMP-13
、
Adamts-5
）被显著上调
[6]
，线粒生物合成减少也会引起线粒体功能障碍和软骨退变
[19]
。
Masuda
等
[67]
发现，在
SOD2
敲除的
C57BL/6NCrSlc
小鼠中提取的原代软骨细胞中，
10
～
100 μg/mL
苹果多酚对原代软骨细胞无毒性，且显著增加了线粒体脱氢酶活性、线粒体生物合成调节因子
PGC-1α
上调，
mtDNA
的拷贝数增加，改善了因
SOD2
缺失而引起的线粒体去极化，上调了线粒体
Δφ
m
。此外，苹果多酚还通过影响线粒体超氧化物基因表达增加，刺激线粒体生物合成。苹果多酚通过对线粒体的调节，使软骨合成代
谢基因
Acan
表达上调，下调了分解代谢基因
MMP-3
和
MMP-13
表达，促进原代软骨细胞中蛋白聚糖的合成，表明苹果多酚可保护由软骨细胞线粒体功能障碍引起的软骨变性。
多酚类中药有效成分对线粒体及相关通路和软骨退变的影响见表
2
。
3
生物碱类
3.1
川芎嗪
川芎嗪（
图
9
）是伞形科藁本属植物川芎
Ligusticum chuanxiong
Hort.
根茎中的活性成分，属生物碱类
[68]
。川芎嗪可减轻关节软骨退变，抑制软骨细胞凋亡的发生
[69-70]
。凋亡的线粒体途径影响骨关节炎关节软骨退变
[71]
。川芎嗪可通过激活凋亡的线粒体途径抑制癌细胞增殖
[72]
。而洪昆达
[73]
发现，
50 μg/L
川芎嗪干预第
3
代兔原代软骨细胞
72 h
可增强软骨细胞活性，可下调硝普钠诱导的兔原代软骨细胞中与线粒体相关的促凋亡因子
Bax
基因及蛋白表达、上调抗调亡因子
Bcl-2
基因及蛋白表达，抑制
caspase-9
、
caspase-3
的激活，抑制了凋亡的线
粒体途径的激活，提高软骨细胞活性，降低软骨细胞凋亡率及软骨细胞凋亡的超微结构的改变。
3.2
甲基莲心碱
甲基莲心碱（
图
10
）是从睡莲科莲属植物中提取的有效成分，属生物碱类
[74]
。炎性因子调节关节软骨线粒体活性，诱导与凋亡的线粒体途径标志物表达
[50]
。甲基莲心碱可以保护线粒体形态和膜电位稳定来预防缺血性脑卒中的发生
[75]
，也可以通过凋亡的线粒体途径增强顺铂的抗肿瘤作用。在骨关节炎中，甲基莲心碱通过抑制
IL-1β
诱导的大鼠软骨细胞炎性和分解代谢因子的过量产生，减少软骨
ECM
的降解
[76]
。张宇标等
[77]
研究发现，在
TNF-α
诱导的
SD
大鼠原代软骨细胞凋亡中，
10 µmol/L
甲基莲心碱对原代软骨细胞无毒性，且恢复了线粒体膜电位水平，使线粒体通透性转换孔开放率降低。同时，降低了凋亡的线粒体途径相关的促凋亡因子
Bax
基因及蛋白表达、上调抗调亡因子
Bcl-2
基因及蛋白表达，抑制
caspase-9
、
caspase-3
的激活，通过抑制凋亡的线粒体途径抑制了软骨细胞的凋亡和退变。
3.3
马钱子碱
马钱子碱（
图
11
）是马钱科植物马钱
Strychnos nux-vomica
L.
的干燥成熟种子中的主要成分，同时也是其主要毒性成分，属生物碱类
[78]
。骨关节炎中软骨细胞凋亡与凋亡的线粒体途径相关
[71]
。在骨关节炎治疗中，
0.5
、
0.125 mg/L
马钱子碱抑制体外培
养
48 h
后人软骨细胞的增殖，而
0.25 mg/L
马钱子碱促
进软骨细胞增殖，抑制一氧化氮对软骨细胞的损伤
[79]
。
马钱子碱也可调节线粒体活性达到抗肿瘤作用
[80]
，高萌萌
[81]
通过对硝普钠诱导的
SD
大鼠原代软骨细胞的凋亡的研究中发现，马钱子碱在
250
～
500 mg/L
，随着剂量的增大，可明显抑制软骨细胞中线粒体释放
Cyt C
和线粒体中促
caspases
活化的激活蛋白
Smac
释放受到细胞质中，通过凋亡的线粒体途径降低了软骨细胞的凋亡率。
生物碱类中药有效成分对线粒体及相关通路和软骨退变的影响见表
3
。
4
皂苷类
4.1
人参皂苷
人参皂苷（
图
12
）是五加科（
Araliaceae
）人参属植物人参
Panax ginseng
C. A. Meyer
干燥根中的主要有效成分
[82]
。骨关节炎中软骨细胞凋亡与线粒体形态结构异常和凋亡的线粒体途径相关
[3,71]
。人
参皂苷
Rb
1
、
Rg
1
可抑制促炎细胞因子的产生并调节
炎症相关信号通路的活性
[83-84]
，人参皂苷
Rb
1
通过
提高线粒体膜电位的并抑制凋亡诱导因子（
apoptosis-inducing factor
，
AIF
）和
Cyt C
释放或抑制线粒体通透性过渡孔的开放减少细胞凋亡的发生
[85-86]
，
人参皂苷
Rg
1
通过抑制线粒体损伤，保持线粒体外膜的完整性，阻止
Cyt C
移位进入胞浆，阻断凋亡的线粒体通路，达到保护神经元细胞的目的
[87]
。
在骨关节炎中，人参皂苷
Rg
1
和
Rb
1
对于延缓骨关节炎关节软骨退变具有一定的作用
[88-89]
。研究发现，
0.001
、
0.01
、
0.1
、
1
、
10
、
100 μg/mL
人参皂苷
Rg
1
培养大鼠原代软骨细胞
72 h
，未发现细胞毒
性作用，
10 μg/mL
人参皂苷
Rg
1
可激活磷脂酰肌醇
-
3-
激酶
-
蛋白激酶
B
（
phosphatidylinositide 3-kinases-protein kinase B
，
PI3K-Akt
）通路，使
IL-1β
诱导的
SD
大鼠软骨细胞中线粒体凋亡标志物
Bcl-2/Bax
比值增加，抑制
Cyt C
从线粒体向细胞内释放，降低凋亡蛋白
caspase-3
的活性，表明人参皂苷
Rg
1
可能降低软骨细胞线粒体通透性，通过抑制凋亡的线粒体途径，上调
TIMP-1
表达，抑制
MMP-13
合成，减少软骨细胞凋亡的发生
[90]
。此外，
0
～
400 µmol/L
人参皂苷
Rb
1
干预原代软骨细胞
24 h
，未发现明显毒性，
100 µmol/L
人参皂苷
Rb
1
可增强过氧化氢（
hydrogen peroxide
，
H
2
O
2
）诱导的
SD
大鼠软骨细胞凋亡中线粒体的活性，抑制线粒体通透性转换孔的开放和促凋亡蛋白
caspase-3
活性，保护软骨细胞免受
H
2
O
2
诱导的凋亡发生
[91]
。
4.2
齐墩果酸
齐墩果酸（
图
13
）是广泛存在于各种植物中的
1
种五环三萜类化合物，如女贞子
Ligustrum lucidum
W. T. Aiton
、夏枯草
Prunella vulgaris
L.
、山楂
Crataegus pinnatifida
Bge.
等，具有抗氧化、抗炎作用
[92-94]
。线粒体功能障碍可促进软骨细胞中炎
性因子表达和
ECM
降解，促使骨关节炎的发生
[8,10]
。
齐墩果酸具有上调线粒体膜电位和血清中抗氧化酶水平，抑制凋亡的线粒体途径
[95-97]
。在骨关节炎关节软骨的退变的防治中，齐墩果酸的半最大效应浓度值为
10.93μmol/L
，在此浓度下可抑制软骨
ECM
的降解和细胞凋亡的发生
[98]
。此外，齐墩果酸可激活
PPARγ-SOD2
通路，上调线粒体
SOD2
，抑制了
C57BL/6J
小鼠原代细胞在高糖刺激下线粒体膜电位的下降，促进
ATP
的产生，使凋亡蛋白
caspase-9
表达下降
[99]
。齐墩果酸可使
Ⅱ
型胶原的表达上调，
MMP-13
表达下降，下调作为另一种胶原酶的炎性细胞因子
PGE
2
、
IL-6
的表达
[100]
，减少了软骨
ECM
的降解和细胞凋亡。
4.3
威灵仙中富含的皂苷成分
威灵仙
Clmeatis chinensis
Osbeck.
是毛茛科（
Ranunculaceae
）铁线莲属植物
[101]
。骨关节炎中线粒体膜电位下降，导致软骨细胞凋亡增多
[3]
。
50
、
100
、
200 mg/kg
威灵仙中富含皂苷的有效成分可改善碘乙酸单钠诱导的大鼠骨关节炎的关节破坏和软骨侵蚀，并且通过防止
ECM
降解和软骨细胞损伤来保护关节软骨
[102]
。研究发现，
300
、
1000 μg/mL
威灵仙中富含皂苷的有效成分则显著逆转了硝普钠诱导兔软骨细胞的凋亡，逆转了线粒体膜电位下降，凋亡蛋白
caspase-3
活性受到抑制，逆转了硝普钠刺激下软细胞凋亡形态的改变，软骨细胞的凋亡率下降
[103]
。
4.4
薯蓣皂苷元
薯蓣皂苷元（图
14
）属于薯蓣科薯蓣属植物中的有效成分，全球有多达
9
个属
650
个品种的薯蓣
科植物，薯蓣属品种多达
600
种。盾叶薯蓣
Dioscorea zingiberensis
C. H. Wright
作为其中之一，是目前所知薯蓣皂苷元含量最高的品种
[104-105]
。骨关节炎关节软骨退变与线粒体抗氧化酶活性降低，细胞内氧化应激增加相关
[48]
。
10
～
100 μg/mL
薯蓣皂苷元对人骨关节炎软骨细胞没有细胞毒性作用，抑制了软骨细胞
