为什么有些人即使饮食健康、生活规律，仍然无法摆脱高胆固醇的困扰？这一切可能要归咎于一种名为载脂蛋白B100（apoB100，Apolipoprotein B100）的小分子。它不仅是低密度脂蛋白（LDL）的关键结构成分，还是LDL受体（LDLR）的“舞伴”。当它们之间的“舞蹈”出现问题时，就会导致家族性高胆固醇血症（FH），这是一种常见的遗传病，其特征是血液中LDL胆固醇（LDL-C）显著升高，并增加了心血管疾病的风险。
近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Structure of apolipoprotein B100 bound to the low-density lipoprotein receptor”的研究报告中，来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们取得了重大突破，首次揭示了apoB100如何与LDLR结合，开启了从血液中清除有害胆固醇的过程。这项研究不仅帮助科学家们更好地理解了LDL促进心脏病发生的分子机制，还为开发更有效的降胆固醇疗法提供了新的视角。正如医学博士Alan Remaley所说，“如果你想打败敌人，就必须了解它的长相。” 研究人员终于能够一窥这个“敌人”的真面目。
打个比方，LDL就像是一艘装满胆固醇的船，而apoB100则是这艘船上的关键舵手。当这艘船靠近细胞时，LDLR会伸出“手臂”抓住apoB100，从而将胆固醇卸载到细胞内。然而，如果舵手或“手臂”出了问题——例如由于基因突变——那么这艘船就无法顺利停靠，胆固醇就会在血液中堆积，最终沉积在动脉壁上，形成斑块，进而引发动脉粥样硬化和心脏病。
为了观察这一过程，研究人员使用了一种叫做冷冻电子显微镜（cryo-EM）的技术，这种技术就像是给分子拍了一张高清照片，使得科学家们可以清晰地看到apoB100与LDLR结合时的完整结构。研究者Joseph Marcotrigiano博士解释说，“LDL体积巨大且形状不规则，这让研究变得非常复杂。现在我们能观察到如此多的细节，开始理解它是如何工作的。”
LDL-LDLR-legobody的1:2:1和2:2:2复合体的Cryo-EM重建此外，研究人员还利用人工智能驱动的蛋白质预测软件模拟了apoB100与LDLR的结合方式。这一工具最近获得了2024年的诺贝尔化学奖，虽然其开发者并未直接参与这项研究，但该软件的帮助使得科学家们能够找到那些引起机体LDL水平升高的基因突变。他们发现，许多与LDL和LDLR连接位置有关的突变都与家族性高胆固醇血症（FH）的发生密切相关。这些突变使得患者体内的LDL吸收出现缺陷，导致LDL水平升高，并增加了早期患心脏病的风险。
通过精确了解LDLR如何以及在哪里与LDL结合，研究人员希望设计出能够靶向这些连接点的新药物，以降低血液中的LDL水平。这种方法不仅可以帮助那些携带FH相关突变的人群，也能为那些不携带突变但胆固醇水平较高的人提供更好的治疗选择，比如通过增加细胞中LDLR的数量来减少LDL。
综上所述，这项研究揭示了apoB100与LDLR相互作用背后的分子机制，为开发针对胆固醇代谢异常的新疗法开辟了道路。未来，科学家们或许能找到更多方法来阻止这两位“致命舞伴”的不当行为，保护更多人免受心血管疾病的威胁。
Reimund, M., Dearborn, A.D., Graziano, G. et al. Structure of apolipoprotein B100 bound to the low-density lipoprotein receptor. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-08223-0
来源 | 生物谷
撰文 | 生物谷
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