【导读】S-棕榈酰化是一种可逆的、广泛存在的翻译后修饰，但人们对其在调控铁变态反应中的作用却知之甚少。在这项研究中，团队阐明了铁变态反应的重要调节因子GPX4在半胱氨酸66上可逆地发生棕榈酰化。
2025年1月20日， 深圳湾实验室尹成骞教授团队在期刊《Nature Communications》上合作发表了题为“Palmitoylation-dependent regulation of GPX4 suppresses ferroptosis”的研究论文。研究结果表明，破坏GPX4棕榈酰化可明显增强异种移植和正位植入肿瘤模型中的铁蛋白沉积，并抑制肿瘤通过血管转移。在化学诱导的结直肠癌模型中，敲除APT2会显著加剧癌症进展。此外，药理调节GPX4棕榈酰化，可影响肝脏缺血再灌注损伤。
ht//www.nature.com/articles/s41467-025-56344-5
GPX4是唯一已知的哺乳动物硒蛋白，它利用谷胱甘肽（GSH）作为辅助因子，将细胞质膜上有毒的脂质氢过氧化物（L-OOH）转化为无毒的脂质醇（L-OH），从而保护细胞免于铁渗性细胞死亡。GPX4的功能与肿瘤的发展、癌细胞的抗药性，以及炎症性肠病（IBD）等多种疾病的病理有关。此外，同基因GPX4基因敲除会导致胚胎死亡，GPX4的诱导性失活会导致小鼠急性肾功能衰竭，这突显了GPX4的生理功能。据报道，GPX4会发生多种翻译后修饰，包括泛素化、磷酸化和琥珀酰化，从而影响其活性和稳定性。
棕榈酰化是一种可逆的翻译后修饰，涉及棕榈酸与蛋白质的连接。它由23种哺乳动物棕榈酰转移酶（DHHCs）催化，以Asp-His-His-Cys序列基序为特征，并由酰基蛋白硫酯酶逆转，包括APT1/2和含α/β水解酶结构域（ABHD）蛋白家族成员。蛋白质棕榈酰化异常与肿瘤发生、免疫逃逸，以及炎症性肠病和阿尔茨海默病等多种疾病的发病机制有关。然而，棕榈酰化是否调控GPX4的活性（GPX4对铁变态反应的敏感性至关重要）仍是未知数。
为了进一步验证2-BP和ML349通过靶向GPX4来调节铁蛋白沉积的敏感性，团队生成了GPX4基因敲除的A375细胞，然后将这些细胞皮下注射到裸鼠体内进行异种移植试验。用IKE单独或与2-BP或ML349联合治疗A375 GPX4-KO异种移植肿瘤，为期4周。与之前的研究一致，GPX4-KO A375肿瘤表现出强劲的生长。IKE治疗可明显减小肿瘤的大小和重量，但加入2-BP或ML349既不会增强也不会减弱IKE的效果。这些结果证实，2-BP和ML349通过调节GPX4在体内的棕榈酰化作用，特异性地改变了铁突变的发生。
有报道称，GPX4-R152H突变与SSMD相关，因为GPX4功能部分丧失，但该变体不易降解。团队推测这种变异也可能影响棕榈酰化水平。事实上，GPX4-R152H变体显示出增强的棕榈酰化作用。与之前的报告一致，研究数据显示GPX4-R152H变体虽然失去了大部分酶活性，但并未完全失活。2-BP降低了GPX4-R152H蛋白水平和活性以对抗铁变态反应，而用ML349药物抑制APT2以维持GPX4的棕榈酰化则增强了其活性。考虑到铁突变与各种疾病的联系，靶向GPX4棕榈酰化可能是在这些情况下抑制铁突变的一种潜在策略。
1. GPX4的棕榈酰化调节：研究揭示GPX4的棕榈酰化增强了其蛋白稳定性，降低了细胞对铁死亡的敏感性。
2. GPX4与铁死亡的关系：GPX4的棕榈酰化调节对其铁死亡保护功能有显著影响，尤其是在SLC7A11下游的关键作用中。
3. GPX4作为癌症治疗靶点：癌细胞依赖GPX4获得耐药性，因此GPX4被认为是癌症治疗的潜在靶点。
4. GPX4棕榈酰化的调控机制：RSL3和ML162等小分子抑制剂通过与GPX4的Cys 66结合，阻碍其棕榈酰化，导致GPX4降解。
5. GPX4棕榈酰化在疾病中的作用：铁死亡与多种疾病（如癌症、免疫紊乱、神经退行性疾病等）密切相关。
6. 治疗策略的潜力：调节GPX4的棕榈酰化-脱棕榈酰化循环，可能成为治疗铁死亡相关疾病的新策略。
7. 未来研究方向：开发针对GPX4棕榈酰化的特异性抑制剂或激活剂，以增强铁死亡诱导剂的疗效。探索GPX4棕榈酰化在其他疾病（如神经退行性疾病、多器官损伤）中的潜在应用。
参考资料：
1.Dixon, S. J. et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell 149, 1060–1072 (2012).
2.Yang, W. S. & Stockwell, B. R. Ferroptosis: death by lipid peroxidation. Trends Cell Biol. 26, 165–176 (2016).
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