作者：谢沐风 来源：蒲公英
导读：
近期推送了数篇杂质研究与控制尺度的微信文章后，收到多位同仁来电来函，询问“原研制剂中的杂质含量为何远低于质量标准限度值？其有什么专业意义和临床价值吗？”。针对该问题，本人根据多年从业经验，交流如下：
发达国家约20年前就已不再生产原料药，均是从发展中国家采购（主要是我国和印度、如此将污染和雾霾留给我们）后进行再处理（如重结晶），制成制剂生产所必须的“
晶型、粒度分布、颗粒形状、比表面能、晶格能、固有溶出速率”
等这些我们从来不会在公开文献中看到的API核心物化指标，投入到工业药剂学的大生产中。
但当原料药进入发达国家时，这些国家的政府审评部门从来不会关注以上关键性参数，只会对杂质提出严苛要求；与之遥相呼应的是：外商在采购时也极为重视杂质。如此，营造出“杂质举足轻重、至关重要”的感觉。但在下认为：这完全是一种“资本主义国家”移花接木、偷梁换柱之举，其主要目的为：
施放“烟雾弹”，使发展中国家在研发仿制药时南辕北辙、误入歧途，从而耗费掉其有限资源，促使其在有效性研究上浅尝辄止、寥寥草草，导致未来生产的仿制药安全无效，最终原研药依然可独霸天下（该观点本人已在多年前公开撰文）；
促使发达国家出品的高端分析仪器销售屡创新高，赚得盆满钵满，乐不可支。
本文将以美国和日本厂商为例，阐述第4种情形：
美国厂商首先提出：请满足《美国药典》原料药质量标准的厂家举手，此时可能会有5家原料药厂和5家化工厂应答【注：原料药不是药、仅是化工品，故外商无需《原料药GMP证书和批准文号》，使得国内很多化工企业跃跃欲试。遗憾的是：我国药监局（CFDA）错误地将原料药当作“药”、采用注册制来管理，造成近一年来部分原料药被拥有文号的少量企业垄断→价格暴涨→制剂厂叫苦不迭→部分药品市场断货】。
再提出：熔程缩短1℃，此时有2家企业由于无法达到该要求退出。
接着提出：比旋度缩短±1℃，此时又有2家企业退出。
再提出降价要求：又有2家企业退出。
最后提出：哪家企业杂质最少就将花落谁家。
所以，中标企业可谓是“国内该品种的最强者”，但该最强没有任何专业意义，仅是一种公平公正的商业行为，因为美国厂商不收回扣，当难以取舍时，他们一定会找出
某
评判
指
标。
再来看看日本厂商：除了以上作法外，还会采取让供应商提供“不同杂质含量所对应的不同价格一览表”，随后根据制剂利润，选取杂质含量相对较低的原料药，盖因“面粉的成本对于面包的利润而言微不足道”，从而达到粉饰和美化原研制剂质量的目的。
虽然杂质实际含量很低，但原研企业在制订制剂质量标准时并未失去理智——根据杂质含量来确定限度值，依然能够保持科学与理性。
举例如下：
针对主成分降解产生的、含量不断增加的杂质 将
花费50
~100万人民币，
通过某些动物实验，推导出该杂质用于人体临床时的安全限度后订入质量标准（如2.0%），即便临近效期时该杂质含量仅为0.8%，也不会为了好看——制订更低的限度值。
此种情形，便为仿制
药
留
出空间——即当制剂水平劣于原研制剂，该杂质增长速率快于和含量大于原研制剂时，只要在相同效期内未超出限度值，也是完全可行的。
针对含量不变化的合成工艺杂质 原研企业一般遵循ICH制剂鉴定限【笼统法检测（液相归一化法或主成分自身对照法）】或质控限【准确法检测（杂质对照品外标法和主成分自身对照+校对正因法）】来确定限度值。
ICH
制剂鉴定限
|
主成分每日摄入量
|
鉴定限
|
|
＞
2g
|
0.1%
或
2mg/
日（取低者）
|
|
100mg ~ 2g
|
0.2%
或
2mg/
日（取低者）
|
|
10mg ~ 100mg
|
0.2%
或
2mg/
日（取低者）
|
|
1 ~ 10mg
|
0.5%
或
20
μ
g/
日（取低者）
|
|
＜
1mg
|
1.0%
或
5
μ
g/
日（取低者）
|
ICH制剂质控限
|
主成分每日摄入量
|
质
控
限
|
|
＞
2g
|
0.15%
|
|
100mg ~ 2g
|
0.2%
或
3mg/
日（取低者）
|
|
10mg ~ 100mg
|
0.5%
或
200
μ
g/
日（取低者）
|
|
1 ~ 10mg
|
1.0%
或
50
μ
g/
日（取低者）
|
|
＜
1mg
|
1.0%
或
50
μ
g/
日（取低者）
|
所以，我们经常会接触到此种情形：某原研制剂中的杂质在《发达国家药典》和《进口质量标准》中制订了0.2%的限度，但实测结果却仅有0.02%。
此时，由于含量小于ICH原料药报告限0.05%，故研发单位完全可不积分、出具未检出报告结果；接下来的杂质谱比对研究，仿制原料药和仿制制剂中该杂质含量即便有0.18%的存在也是可行的，盖因未超过0.2%鉴定限的杂质在临床上不会有任何安全性问题，故多寡无所谓！
综上所述，就是原研制剂中杂质含量远低于限度的原因。遗憾的是：我国药品审评中心（CDE）内部分审评老师和很多同仁未能充分理解以上要义，片面要求和追求
“
杂质含量不得高于原研厂产品”，
使得合成人员耗费大量资源与金钱，费劲费力、精工细雕做出该杂质≤0.02%的三批样品去申报；更有甚者，申报上去后，部分老师提出“既然贵公司能将杂质含量做到如此之低，那就严格质量标准中的限度值至0.1%吧”。倘若如此，企业将苦不堪言，未来原料药生产成本陡增，价格上涨，导致其后的制剂利润愈发微薄，但临床上却没有任何价值。
此番再次斗胆撰文，目的就是寄语CDE，作为“行业裁判员与指挥官”，应保持清醒头脑，一定要明了：发达国家自己不生产原料药，故对他国原料药“套上将杂质研究进行到底的技术枷锁”。因此，您们绝不能邯郸学步、生搬硬套，切勿对自我生产的原料药施加过度的杂质苛求。聪明的做法是：借鉴《国外质量标准》中的杂质限度值；同时，“合情合理地把握杂质含量”也是《药物经济学》理念的体现。
如能洞察以上要义，就能触类旁通地知晓：近期极为时髦的、美国FDA于两年前推出的“数据完整性之真实用意”了！
（这事儿太敏感，在下不敢公开点评，还请读者自我静思。 或请有识之士到美国、日本和印度去打听一下，这些国家的药企也都趋之若鹜、甚至顶礼膜拜地安装了那套“遏制知识分子造假”的液相系统吗？呵呵~~）
历史常常告诫人们：很多事情要待多年后才会真相大白，希望我们能等到那一天！
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