FDA审评员对焦磷枸橼酸铁药物提出的药学问题及解读

焦磷枸橼酸铁是由Rockwell公司研发，按照505(b)(1)途径向FDA提出申请，于2015年1月23日在美国获得批准上市。主要用于治疗慢性肾病透析患者的铁损失。该药物具有独特的设计特点：患者每次透析过程中可能损失5-7mg的铁，焦磷枸橼酸铁可加入到碳酸氢盐浓液中，在透析过程中与透析液同步给药，补充由透析造成的铁损失，减少了静脉补铁的频次。

本文旨在通过FDA审评综述中FDACMC审评员与申请人之间的沟通提问，来透视本品种开发的药学关键点，为我们今后研发此类创新药、改良型新药或者仿制药提供有价值的参考信息。

在开始介绍FDA CMC审评员与申请人之间沟通提问的内容之前，我们先透过FDA审评综述(Review)，了解一下审评综述中提供的关于焦磷枸橼酸铁药物的技术信息细节，为审评员与申请人之间的沟通内容做以铺垫。

1、药物产品基本信息

(1)中文名称：焦磷枸橼酸铁溶液(SFP)

(2)英文名称：Ferric pyrophosphate citrate solutionTriferic

(3)商品名：Triferic®

(4)适应症：TRIFERIC用于替代铁，以维持血液透析依赖型慢性肾脏疾病(HDDCKD)患者的血红蛋白。

(5)剂型：透析用溶液(需要额外的碳酸氢盐浓溶液)

(6)规格：27.2mg Fe(III)/5mL(即5.44mg Fe(III)/mL)

(7)用法：将Triferic®1支加入到碳酸氢盐浓溶液(2.5gal，即9.46L)中，再加入到透析液中。在透析液中Fe(III)的终浓度为2μM (110μg/L)(即27.2mg iron/247.5L透析液)。

2、活性成分基本信息

(1)活性成分：焦磷枸橼酸铁

(2)分子式： (Fe⁺³)₄₍C₆H₅O₇^-4)₃(P₂O₇^-4)₃

(3)分子量：1301.4 amu

(4)相对分子量：大约1312.15Da

(5)化学结构：

图1. 焦磷枸橼酸铁化学结构片段单元

焦磷枸橼酸铁是由焦磷酸盐和柠檬酸盐配体包围的铁离子形成的八面体配位。活性部分被认为是四个复合物组成的序列，这些序列复合体共享焦磷酸盐和柠檬酸盐。活性部分通过MS、X-Ray、元素分析和铁含量来确证。

(6)理化性质：

黄绿色，易溶于水(>85g/L)，完全溶解于大多数有机溶剂(甲醇、丙酮、THF、DMF、DMSO)。5%水溶液的pH值约为6。

3、FDA审评综述中提供的技术信息细节

(1)合成工艺：没有透漏任何细节(合成工艺相关全部被遮挡)，原料和制剂不涉及FDA认定的不寻常的生产工艺单元、创新的生产工艺步骤和不寻常的控制策略。

(2)处方组成：

(3)外观：SPF是含有5.44mg Fe/mL+注射用水(USP标准)的澄清、绿色或黄绿色的无菌溶液。

(4)包装：安瓿(低密度聚乙烯)是主要包装，安瓿包装外面没有油墨印记或其他附属物。安瓿外面套有铝复合膜(材质具体信息不详)，为塑料安瓿提供光保护。最外面用纸盒包装。塑料安瓿和铝袋的材料做了提取和浸出试验。

(5)产品CQA信息及风险评估

(6)稳定性情况

①有效期：24个月(20-25℃)，允许偏移至15-30℃(但在指定的包装系统中)

②开展了室温下SFP+碳酸氢盐浓溶液的24h使用稳定性研究。

表3. SFP溶液稳定性试验方案

药物原料药问题：

1、申请人完全没有提供产品的物理和化学信息。申请人指出无法获得熔点范围、pKa、pH溶解度特征、粒径、分配系数和吸湿性。但这些信息相对容易获得，应当提供。

解读：尽管相对于小分子化学药物，SFP的结构复杂，分子量大，给药途径简单，但FDA仍然要求申请人补全产品中活性成分的理化性质参数，特别是pH溶解度特征，FDA认为很重要。

2、药物标准中没有包括其他铁产品中含有的杂质XX的检查项目

解读：审评员指出的这个杂质的具体信息被FDA屏蔽掉了，但是透露给我们这个杂质是其他铁产品中含有的杂质这个重要的线索。根据经验来说，低分子量铁(Low Molecular Weight Iron)或不稳定铁(Labile Iron)是铁制剂产品中普遍存在并且要求严格控制的杂质。因此推断审评员所指的杂质很可能就是这两种杂质之一。

3、药物和辅料中的XX超过了USP<232>推荐的限度。Rockwell给出理由解释，SFP药物中的重金属污染物不会超过AAMI，ISO，and EP水的限度的XX%。由于USP并没有本产品的专论，因此USP<232>将不能应用于本药物或药品。考虑要求测定药品元素杂质，以确保符合Q3D水平，或提供了为什么不需要测定的理由。

解读：首先被FDA屏蔽掉的XX肯定指的是重金属杂质。其次在审评综述中提供了重金属杂质控制的相关信息。申请人基于Coupled Plasma-Mass Spectroscopy-USP<232>和USP<233>505094001-ICPMS方法共测定了10个重金属杂质，其中5个分别是砷、钙、铜、铅、汞，并且参照《USP 232限度对于注射药品的每日最大剂量≤10g/天》和《ICH Q3D PDE》分别控制了各自的限度。另外5个则被FDA屏蔽掉，但给出的唯一一点线索是这5个被屏蔽掉的杂质是《USP 232限度对于注射药品的每日最大剂量≤10g/天》和《ICH Q3D PDE》中未规定或者所不要求的。

4、药物批次0804536、0804537和0804538长期稳定性试验中在XX个月在XX含量项目中失败了，同样在XX个月加速试验中XX含量项目也失败了。基于这些失败的结果，1004939使用了XX包装，在长期和加速条件下符合了指定的限度。

解读：根据第一部分提供的基本信息可以推断出，药品之所以在塑料安瓿外面罩有铝箔袋，是因为焦磷枸橼酸铁原料药是光敏感性的，需要避光保存。因此这个XX含量的项目应当是与光稳定性密切相关的项目。

5、惊讶的是，申请人请求了XX个月的复验期。根据Q1E，如果在中间条件下发生了明显的变化，货架期内的指定复验期不应超过长期数据涵盖的周期，由于XX个月时，长期条件和XX个月加速条件下，XX含量项目未能达到NMTXX%的限度。因此XX个月的货架期是当然合理的。

解读：这个属于货架期和复验期规定问题，不再赘述。

药物产品问题：

6、被分开的药品释放和稳定性标准应该整合到一个药品标准中。根据ICH Q6A，普通的检验项目应当可以适用于所有的新药药品，这些检验项目包括外观，鉴别，检查和杂质。需要指出的是，申请人没有开展杂质(元素杂质)检测和含量均匀度的研究。请考虑对于这些信息的要求和为什么没有开展的理由。

解读：审评综述中给出了SFP浓溶液的释放和稳定性标准的测定项目相关信息。元素杂质的相关信息可参见上述问题3。

7、对于其他铁产品，XX是一个被检测和控制的杂质。请考虑对于XX的额外测定或给出为什么没有开展常规测定的理由。

解读：所指的XX杂质的相关信息可参见上述问题2。另外需要强调的是SFP中没有鉴定出实际的和潜在的有机杂质，只有无机杂质，即使用ICP-MS测定和控制药物中的重金属杂质。

8、SFP产品的主要包装是低密度聚乙烯(LDPE)制成的XX安瓿瓶，申请人开展了浸出试验，并且鉴定出数个浸出物，提取物报告没有包括毒理学评估。建议列表标识所有浸出物及其XX浓度。并且将这些信息提供给非临床审评员审评。

解读：很遗憾，这些具体信息无法获得到。但是可以看出FDA对于塑料包材中相容性试验数据的重视程度。

9、申请人考察了12周SPF产品与碳酸氢盐浓溶液在外周环境下的使用稳定性。分别测定了样品制备后的1、3、6、9和12周的稳定性。同样开展了SPF产品与透析液和透析器的相容性试验。考虑提供这两项混合研究的可接受结果的理由。如果不能代表实际应用的话，这些结果的准确性是值得怀疑的。

解读： 使用稳定性和与使用器具材料的相容性研究是容易被申请人忽视的研究，并且需要强调的是应充分考虑实际应用的条件及可接受标准的理由。

参考文献

1.FDA. CMC Review of NDA 206317.

2.FDA. Pharmacology/Toxicology Review of NDA 206317.

3.FDA. Clinical Review of NDA 206317.