国内斑秃治疗药物市场又将迎来一位重磅选手。
日前，恒瑞医药发布公告称，其提交的硫酸艾玛昔替尼片（SHR0302片）药物上市许可申请获国家药监局受理，拟定适应症为成人重度斑秃。值得一提的是，这是继特应性皮炎、强直性脊柱炎和类风湿关节炎后，恒瑞医药的硫酸艾玛昔替尼片第四项获得受理的适应症上市许可申请。
据悉，艾玛昔替尼是一种高选择性的JAK1抑制剂，可通过抑制JAK1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应。目前，仅有礼来的巴瑞替尼和辉瑞的利特昔替尼这两款JAK类抑制剂在国内获批用于重症斑秃治疗，且尚未有国内企业自研的JAK1抑制剂获批上市，恒瑞医药的艾玛昔替尼有望实现国产“零的突破”。
近年来，斑秃诊治逐渐走向规范化，相关指南和共识将JAK抑制剂作为系统疗法的首选治疗选择，这也让头部药企对JAK抑制剂的研发热情高涨。当前，针对斑秃的治疗手段远远没有满足临床上的要求。面对斑秃市场巨大的增长潜力，国内药企正争先恐后地奔赴以JAK抑制剂、S1P受体调节剂等为代表的创新药物研发赛道，谁能率先冲线的谜底即将揭晓。
重砸超10亿研发费用
恒瑞医药闯入斑秃赛道
根据《中国斑秃诊疗指南（2019）》，斑秃是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，可发生于任何年龄，中青年多见，无明显性别差异。斑秃的临床表现为头皮突然发生的边界清晰的圆形斑状脱发，轻症患者大部分可自愈，但约半数患者反复发作，可迁延数年或数十年。少数患者病情严重，脱发可累及整个头皮，甚至全身的被毛。
斑秃的病因尚不完全清楚，目前认为其是由遗传因素与环境因素共同作用所致的毛囊特异性自身免疫性疾病。流行病学研究显示，我国斑秃的患病率为0.27%，国外研究显示人群终生患病率约2%。由于该病影响美观，可对患者的心理健康和生活质量产生负面影响。根据皮肤科生活质量指数调查结果，近80%的斑秃患者报告与健康相关的生活质量受损。
斑秃的治疗目的是控制疾病进展、促使毛发再生并预防或减少复发，以提高患者生活质量，但目前药物仍不能满足重度斑秃患者的需求。对于重度斑秃患者，现有的治疗可分为局部免疫疗法、系统性糖皮质激素治疗和免疫抑制剂治疗。从治疗结局来看，仍有部分患者使用现有药物治疗应答不佳或因无法耐受不良反应而终止治疗，亟需药企开发新的治疗药物。
研究发现，包括干扰素γ和白细胞介素-15等在内的细胞因子是诱发斑秃的主要因素，而这些细胞因子依赖JAK-STAT通路进行细胞内信号传导。因此，JAK激酶抑制剂可以通过结合JAK/STAT上三磷酸腺苷结合位点，有效切断细胞因子的信号传导。这一机制的发现，为药企开发JAK抑制剂提供了指引，而礼来和辉瑞两大跨国制药巨头是其中的领导者。
礼来和Incyte共同开发的巴瑞替尼是一种可逆的JAK1/JAK2抑制剂，其在2022年6月获得美国FDA批准用于严重斑秃成人患者，这是美国FDA批准的首款口服斑秃新药。2023年3月，巴瑞替尼在国内获批用于成人重度斑秃的系统性治疗，这也是国内首个用于系统性治疗重度斑秃的创新靶向药物。
随后，2023年6月，辉瑞开发的JAK3/TEC激酶家族双通道抑制剂利特昔替尼，在美国获批上市，用以治疗12岁以上严重斑秃患者。利特昔替尼的优势在于每日仅需口服一次，其也是FDA首次批准用于重度斑秃青少年（12+）的治疗药物。2023年10月，利特昔替尼也在国内获批上市，适用于12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。
尽管斑秃并不是这两款JAK抑制剂的首发和唯一适应症，但基于庞大的患者基数，其也为药物的销售额作出了较大贡献。据统计，利特昔替尼胶囊、巴瑞替尼片在2023年的全球销售额合计约为9.41亿美元。在国内市场，礼来的巴瑞替尼片近年来在中国公立医疗机构终端的销售额也持续暴涨，2022年销售额超过1.5亿元，大涨246.92%；2023年销售额超过3.1亿元，大涨104.73%。
巴瑞替尼在中国公立医疗机构终端的销售情况（单位：万元）
来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局
同类药物出色的市场表现，也让业界对恒瑞医药重金打造的同靶点药物艾玛昔替尼充满了期待。根据公告，截至目前，恒瑞医药对该药物相关项目累计已投入的研发费用超过10亿元。
恒瑞医药此次申报上市是基于一项在成人重度斑秃患者中评价硫酸艾玛昔替尼片的有效性和安全性的随机、双盲和安慰剂对照III期临床研究（CTR20213405）结果。数据显示，硫酸艾玛昔替尼片8mg和4mg两个剂量组在主要终点上均显著优于安慰剂组，且在成人重度斑秃患者中长期治疗的安全性、有效性良好，与其他JAK1抑制剂相比未发现新的安全性信号。
值得一提的是，恒瑞医药也对艾玛昔替尼这款潜力药物进行了多剂型布局。SHR0302碱凝胶是一种通过外用途径给药的选择性JAK1抑制剂，其通过外用途径给药，在制剂配方亲肤性更强。据悉，用于轻中度特应性皮炎创新剂型的SHR0302外用软膏也已经进入III期临床。今年5月，恒瑞医药收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，同意SHR0302碱凝胶开展用于白癜风的临床试验。
当前，恒瑞医药的创新药板块收入正处于快速增长阶段。2024年上半年，恒瑞医药创新药收入达66.12亿元（含税，不含对外许可收入），虽然受竞争加剧、产品降价及准入难等因素影响，仍然实现了同比33%的增长。随着艾玛昔替尼在未来获批上市，恒瑞医药的创新药板块收入势必将迎来又一重要支点。
从仿制到创新
“掘金者”前赴后继
受遗传、生活方式变化和工作压力增加等因素影响，越来越多的公众面临脱发问题。据弗若斯特沙利文预测，中国脱发市场规模预计在2026年达到412亿元，年均复合增长率接近12%。而斑秃是仅次于雄激素脱发的第二大常见脱发类型，据统计，全球大约有1.47亿斑秃患者，而我国斑秃患者约400万人，是一座等待药企挖掘的“金矿”。
在此背景下，国内各大企业均在积极布局前景广阔的斑秃赛道。而细分所有针对斑秃临床在研疗法的靶点，JAK抑制剂以超过60%的比重占据绝对优势，处于主导地位，且是创新药和仿制药“两开花”。
在JAK抑制剂创新药方面，除了恒瑞医药的艾玛昔替尼外，泽璟制药的吉卡昔替尼也在冲刺上市。吉卡昔替尼是泽璟制药自主研发的一种新型JAK和ACVR1双抑制剂类药物，正在开展多个免疫炎症性疾病和纤维化疾病的临床研究。2022年10月，泽璟制药提交的吉卡昔替尼片治疗中、高危骨髓纤维化适应症的NDA申请获得国家药监局受理，目前正在审评过程中。而针对斑秃适应症，吉卡昔替尼的研发进度也位于国产JAK抑制剂的前列。
2024年6月，吉卡昔替尼片治疗重症斑秃患者的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照III期临床试验（ZGJAK018）达到了主要疗效终点，即治疗24周脱发严重程度工具量表（SALT）评分≤20分的受试者百分率，吉卡昔替尼片两组均显著优于安慰剂组，达到统计显著性。在近期举行的投资者关系活动上，泽璟制药表示将加快推进吉卡昔替尼片治疗重症斑秃患者适应症的上市进程。
此外，科伦药业自主研发的创新小分子JAK1/2抑制剂A223（KL130008胶囊）也值得业界关注，其用于治疗重度斑秃的临床试验申请于2022年3月获批。据科伦药业2024年半年报，该药已完成中重度类风湿性关节炎患者Ⅱ期试验的患者入组工作，并正在中国开展一项针对重度斑秃患者的Ⅱ期试验。
在JAK抑制剂仿制药上，本土药企也动作频频。2023年9月，南京力博维制药拿下了礼来的巴瑞替尼片在国内的“首仿+首家过评”。目前，山东华铂凯盛生物、江苏万邦生化、南京海纳制药、杭州民生药业、安徽泰恩康制药这五家药企的仿制上市申请都在审评审批中，皆入局参与该产品国产第二家的争夺。
而斑秃其他创新疗法聚焦的靶点基本是以个位数出现。例如，创响生物开发的IMG-007是一款非耗竭性抗OX40单克隆抗体，能够以独特的方式靶向OX40受体，经过生物工程改造消除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，同时增长了半衰期，使每12周给药一次成为可能。2024年5月，IMG-007在斑秃患者中的IIa期临床试验已完成患者入组，预计在2024年第四季度获得顶线结果。
此外，翰森制药子公司常州恒邦药业还开发了一款酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂HS-10374片，目前正在开展治疗银屑病的II期临床试验。据悉，TYK2也属于JAK家族，在炎症发病机制上起到重要作用。2024年4月，据CDE官网公式，恒邦药业的HS-10374片获批开展新的临床试验，拟用于斑秃的治疗。
除了自主研发外，也有本土创新药企选择引进海外针对斑秃的在研创新产品。伊曲莫德（etrasimod）是最初由Arena Pharmaceuticals（已于2021年12月被辉瑞收购）研发的每日一次口服的高选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，采用优化的药理学设计，能够与S1P受体1、4和5结合。2023年5月，伊曲莫德在美国率先获批上市，用于治疗溃疡性结肠炎。
2017年12月，云顶新耀与Arena达成合作伙伴关系，获得了伊曲莫德在大中华区和韩国的商业化权益。2024年5月，中国澳门药物监督管理局批准伊曲莫德用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎的新药上市许可申请。目前，伊曲莫德治疗斑秃的适应症正在II期临床开发当中。
业界普遍认为，斑秃是巨大的未被满足的市场，其潜在规模庞大，礼来和辉瑞等先行者已经尝到市场正向反馈的甜头。随着国内各大药企快速推进相关产品上市，这一百亿级的脱发市场蓝海又将迎来新的变局。
编辑：艾伦
