胃癌是全球第五大高发恶性肿瘤，2022年全球胃癌新发病例约97万，死亡病例约66万，而我们中国胃癌新发病例数占全球总数45%，死亡病例数占全球总数50%。2022年在中国胃癌发病率和死亡率分别位居我国恶性肿瘤第五位和第三位，疾病负担沉重。晚期胃癌的主要治疗手段是全身系统性治疗，包括化疗、靶向治疗等，然而，传统的化疗药物在晚期胃癌中的疗效已到瓶颈期，晚期胃癌患者的中位生存期在1年左右，难以满足患者的治疗需求。近年来，以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在晚期胃癌患者的治疗中初获成效，为晚期胃癌的治疗带来了新的希望。近日，国际医学期刊《英国医学杂志》（The BMJ）发表了一项由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授作为全球Leading PI开展的RATIONALE-305研究，题为：Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial。这项全球多中心、随机双盲、Ⅲ期临床研究证实，替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗可以显著延长晚期胃癌患者的总生存期，为晚期胃癌患者一线治疗提供了新的选择。
RATIONALE-305研究是徐瑞华教授作为全球Leading PI开展的一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，患者随机接受替雷利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗，6个疗程后如果仍然有效或稳定则进入维持治疗阶段。在研究设计上，研究团队针对目前晚期胃癌治疗的痛点问题，做了两点优化：（1）维持治疗的方案，既往大部分研究的设计是使用口服的卡陪他滨作为维持治疗，但部分患者在服用卡陪他滨期间可能出现纳差、恶心呕吐、手足综合征等反应，甚至因此影响营养状态，因此RATIONAL-305采用了替雷利珠单抗/安慰剂±卡陪他滨作为维持治疗方案，允许临床医生根据患者的耐受情况来决定是否口服卡陪他滨，进而提高患者对治疗的耐受性和依从性；（2）分层因素的选择，腹膜转移是胃癌最常见的部位，且预后差，腹膜转移患者能否从免疫治疗中获益是存在争议的问题，因此研究团队将腹膜转移作为分层因素，这也是在晚期胃癌免疫联合化疗的一线治疗中首次将腹膜转移作为分层因素的III期临床研究。该研究于2018年12月13日至2023年2月28日期间在东亚、欧洲和北美的141家医疗中心开展。共纳入997例既往未接受过系统治疗的HER2（-）局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者。受试者按照1:1的比例随机分为两组，分别接受替雷利珠单抗联合化疗（研究者选择的化疗方案：奥沙利铂和卡培他滨，或顺铂和5-氟尿嘧啶）（n=501）或安慰剂联合化疗（n=496）治疗。根据区域、PD-L1表达水平、是否存在腹膜转移以及研究者选择的化疗方案进行分层。主要终点包括PD-L1肿瘤区域阳性（TAP）评分≥5%的患者和所有随机患者的总生存期。并对所有接受研究性治疗（≥1剂）的患者进行安全性评估。结果发现，PD-L1 TAP评分≥5%的受试者使用替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，总生存期显著改善，刷新了晚期胃癌患者的生存纪录（中位OS 17.2个月vs. 12.6个月；HR 0.74，95% CI：0.59 ~ 0.94，P=0.006）；在所有随机的受试者中，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，总生存期有显著改善（中位OS 15.0个月vs 12.9个月；HR 0.80，95% CI：0.70 ~ 0.92，P=0.001）；亚组分析发现不管有无腹膜转移，替雷利珠单抗联合化疗的总生存期均优于单纯化疗。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组分别有54%和50%的受试者出现了≥3级治疗相关的不良事件。RATIONALE-305研究显示，无论患者PD-L1 TAP评分≥5%或是全人群，替雷利珠单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者一线治疗可显著延长患者的生存期，并解释了腹膜转移的晚期胃癌患者同样能从免疫联合化疗中获益，为晚期胃癌患者的一线治疗提供了新的治疗选择。RATIONAL-305研究显示替雷利珠单抗联合化疗组较安慰剂联合化疗组死亡风险降低了20%，这是我国学者在践行健康中国战略，提高人民健康水平的道路上实现的重要突破，将为晚期胃癌患者提供新的治疗选择。基于此项研究的积极结果，替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局批准，联合氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗，纳入医保，并写入中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专家委员会指南。值得一提的是，该研究是一项全球性多中心的III期研究，其受试者中接近50%来自中国以外的亚太或欧美国家。该研究的成功也将助力我国自主研发的免疫检查点抑制剂走出国门，有望获批欧美国家的适应症，为全球晚期胃癌患者带来福音。该研究的通讯作者为徐瑞华教授，第一作者为邱妙珍主任医师以及Do-Youn Oh（韩国）, Ken Kato（日本）。2024年6月1日，徐瑞华、王峰教授团队在全球肿瘤学领域的年度盛事——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，口头报告了其牵头开展的FRUTIGA研究的最新结果，并且，该研究同步在国际医学期刊Nature Medicine以 Fruquintinib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized phase 3 FRUTIGA trial 为题上正式发表。该研究是一项在中国开展的旨在评估呋喹替尼联合紫杉醇用于晚期胃癌二线治疗的大型III期临床研究，为晚期胃癌患者二线治疗带来新的选择。尽管近年来抗HER2治疗、免疫治疗和Claudin18.2治疗等新兴药物相继推动了晚期胃癌线治疗的进步，但二线治疗的发展相对缓慢，临床选择依然有限，临床需求亟待满足。呋喹替尼是我国原研的一种高选择性、强效的口服VEGFR 1、2和3抑制剂，能够抑制肿瘤生长和转移。徐瑞华教授团队牵头开展了基于中国患者的随机、双盲、多中心III期FRUTIGA研究，旨在探索呋喹替尼联合紫杉醇作为胃癌二线治疗的疗效和安全性。FRUTIGA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，在中国35个中心进行。本研究共入组703例一线标准化疗进展后的GC/GEJC患者。受试者以1:1的比例，随机分配呋喹替尼+紫杉醇治疗或安慰剂+紫杉醇治疗。主要研究终点为PFS和OS，次要终点包括ORR、DCR、缓解持续时间（DoR）、安全性和生活质量。随机分组的分层因素包括肿瘤部位（GEJ vs. Stomach）、腹膜转移状态（是 vs. 否）和ECOG评分（0 vs. 1）。研究结果显示，呋喹替尼联合紫杉醇组的中位无进展生存期（mPFS）较紫杉醇单药组显著延长，两组中位PFS分别为5.6个月vs. 2.7 个月（HR 0.57，95%CI：0.48-0.68，P＜0.0001）。就中位OS而言，呋喹替尼联合紫杉醇组的中位OS（mOS）为9.6个月，单药紫杉醇组的mOS为8.4个月（HR 0.96, P = 0.6064）。进一步分析发现两组间接受后续抗肿瘤治疗的患者比例组间失衡（呋喹替尼联合紫杉醇组 52.7% vs 单药紫杉醇组 72.2%），后续对OS按照预设计划的敏感性分析发现，在排除了后续接受抗肿瘤治疗的患者中，联合用药组的mOS较紫杉醇单药组有显著延长（6.9 vs 4.8 m），HR为0.72（P=0.0422），其他敏感性分析的结果也反映了联合治疗组在OS上的获益趋势。在次要终点上，联合用药组的客观缓解率（ORR，42.5% vs 22.4%）、疾病控制率（DCR，77.2% vs 56.3%）和中位缓解持续时间（mDoR，5.5 vs. 3.7 m）均显著高于紫杉醇单药组。此外，本研究中患者的安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全性信号。最常见的3级或以上治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少（60.0%）、白细胞减少（42.9%）、贫血（11.7%）等。此次更新数据中还探索了基于呋喹替尼作用机制和病理分析的亚组分析，在伴有淋巴转移的非弥散型胃癌的亚组中呋喹替尼联合治疗组显示了无进展生存期（6.1 vs 2.7个月），总生存期（9.6 vs 2.9个月），客观缓解率（47.4% vs 23.6%），疾病控制率（80% vs52.9%）等疗效的更优获益。FRUTIGA研究证实了VEGFR抑制剂类药物在晚期胃癌治疗中的临床价值，为晚期胃癌二线治疗带来新的选择，以改善晚期胃癌患者生活质量。该研究的数据结果也被收录进2024 CSCO胃癌诊疗指南，会给更多临床医生带来有价值的指导。呋喹替尼作为一款口服制剂，有望能够丰富晚期胃癌患者的治疗选择，给予临床医生面对疾病时更丰富的“弹药”。FRUTIGA研究的成果两次亮相ASCO国际会议，并在国际顶级医学期刊Nature Medicine上发表，这充分证明了国际权威学术机构和领域内同行对FRUTIGA研究前瞻性设计、极高的研究质量，深远的研究和临床价值的高度认可和肯定，也将激励更多医学研究者开展高质量的临床研究，提升国内整体的科研水平，走向国际舞台。此外，FRUTIGA研究的成功对中国原研产品走向世界具有重要意义。FRUTIGA研究的积极结果为呋喹替尼联合紫杉醇方案在晚期胃癌领域的深入探索奠定了坚实的基础，展望未来，基于FRUTIGA研究的成果，进一步开展国际多中心的大型随机对照III期研究，从而使这一创新治疗方案能够早日走出国门，为全球胃癌患者带来更多、更优质的治疗选择，让世界见证中国创新药物的力量，以更加务实的姿态展现大国实力，民族自信。该研究的通讯作者为徐瑞华教授，第一作者为王峰、沈琳、郭伟剑。原文链接：
https://www.bmj.com/content/385/bmj-2023-078876
https://www.nature.com/articles/s41591-024-02989-6
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