要说当前最火的研发药物是什么？你一定会毫不犹豫的回答，PD-1/PD-L1 抗体药。有媒体曾经戏称：国内 PD-1 临床试验这么多，病人都不够用了，研究者也不够用了。
以下几组数字可以让你窥见一斑。
在不到 3 年的时间里，FDA 已经批准 5 个 PD-1/PD-L1 抗体药物，分别是百时美施贵宝的 Nivolumab，默沙东的 Pembrolizumab，罗氏的 Atezolizumab，默克公司与辉瑞共同研发的 Avelumab ，以及阿斯利康旗下的 Durvalumab。而处在临床阶段的更是数不胜数。
适应症更是涉及晚期非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤、晚期肾癌、头颈鳞癌、霍奇金氏淋巴瘤等等，且新的适应症在不断扩大。
除了 FDA 的“推崇“，再加上名人效应———美国前总统卡特在使用pembrolizumab 治疗后，令世人瞩目的临床效果，PD-1 真是想不火都不行。
美国前总统吉米·卡特
在我国，据统计，截至 2017 年 7 月 10 日，共有 15 个国产 PD-1/PD-L1 申报临床，包括 10 个 PD-1 单抗和 4 个 PD-L1 单抗，1 个 PD-L1 单域抗体。
从销售数据上来看，更让人惊叹。根据 MedTrack 数据库统计，百时美施贵宝的 Nivolumab 2016 年的全球销售额高达 46.86 亿美元，默沙东的pembrolizumab 2016 年的全球销售额为 14.02 亿美元。已然成为这些制药巨头新的重磅产品。
疗效、市场表现、资本的追逐都进一步点燃了 PD-1/PD-L1 。
我们关注 PD-1/PD-L1 抗体药物风光的现在，很多人可能并不知晓它们的发现，曾经历过怎样坎坷的历程？不被主流科学认可，被药企抛弃，无法获得资金支持……而又有多少科学家为了这一成果耐着寂寞孜孜不倦的追求与努力。
今日，医药君试着挖掘 PD-1/PD-L1 药物发现背后的故事，让我们记住这些伟大的科学家——他们是陈列平、本庶佑、戈登·弗里曼……可以毫不夸张的说，没有这些科学家们前期的努力与坚持，哪里会有 PD-1/PD-L1 肿瘤免疫药物今日的辉煌。
故事要从上世纪 50 年代说起。
1. “肿瘤免疫逃逸“现象的发现
早在 20 世纪 50 年代，科学家就发现人体的免疫系统可对生长的肿瘤产生反应，并可抑制其生长。这些反应具体表现是，在肿瘤中常常可以看到大量的淋巴细胞存在（或浸润），并且在病人血液中也可分离到有能力杀死肿瘤的淋巴细胞。
然而令科学家困惑的是，这些免疫反应在绝大多数情况下无法扼制肿瘤生长。这就形成了一种奇特的现象： “你打你的， 我长我的”，这种现象被称之为“肿瘤免疫逃逸”。
近几十年的临床实践也证明，肿瘤免疫逃逸是绝大多数免疫治疗失败的重要原因，阐明肿瘤免疫逃逸的分子机制不仅仅是肿瘤免疫学的理论问题，还和临床肿瘤治疗密切相关。因为当时肿瘤免疫逃逸的关键机制不清楚，免疫学的主流研究集中在用增强免疫反应的办法来克服肿瘤免疫逃逸，包括肿瘤疫苗、细胞因子、转输细胞治疗、去除调节淋巴细胞等。
2. PD-L1/PD-1 及其作用机制的发现
1992 年，日本京都大学本庶佑教授偶然发现了免疫细胞上有一个蛋白叫 PD-1，但是不知道它在免疫调节上有什么用处。
1999 年到 2002 年间，著名华裔科学家陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，将其命名为 B7-H1（现在又称 PD-L1），并证明此分子的过度表达，选择性地抑制了肿瘤微环境中淋巴细胞的免疫反应。
但当时并不知道这两个分子（PD-1和PD-L1）有什么联系，后来美国哈佛大学教授弗雷曼发现了上述两人各自发现的分子居然是相互反应的两个分子，类似于结合子和受体的关系，由此诞生一个免疫调节的分子信号通路，因为这个信号通路压制免疫细胞对肿瘤细胞的进攻，所以也称作 PD-L1/PD-1 免疫负调节信号通路。
肿瘤利用这个通路将自己隐蔽起来，过程大致如下：肿瘤细胞利用 PD-L1 结合到细胞表面受体 PD-1 上，这一结合负面的调节了免疫细胞的活性，从而阻断了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击，肿瘤细胞因此得以生存。由此可见，PD-L1的发现是一个重要的里程碑。
根据这些发现，陈列平及其团队首先发明用单克隆抗体阻断 PD-1/PD-L1 的结合，发现其在小鼠模型中可抑制肿瘤生长，这为相关抗体药物的临床研究奠定了坚实的基础。受到这些发现的鼓舞，2006 年，他在约翰霍普金斯医院发起并帮助组织了第一个抗体治疗的临床实验，由此掀开了肿瘤免疫治疗一个划时代的篇章。
现在，PD-1/PD-L1 抗体被誉为“肿瘤治疗抗生素”，在其整个研发历程中，陈列平教授作出重大贡献。但是殊不知，当初陈列平教授的研究也受到很多阻碍。
陈列平教授
陈列平，被誉为当代全球肿瘤免疫治疗的先驱者。他本科毕业于福建医科大学，1986 年来美国攻读实验病理学博士学位和从事博士后研究，结业后并没有立即进入学术界，而是在制药公司百时美施贵宝从事基础和肿瘤免疫学研究以及药物研发工作。后来到过梅奥医疗中心、约翰霍普金斯医学院，现任美国耶鲁大学 UTC 癌症研究教授。
陈列平教授当初从事 PD-L1 开创新的研究及后续抗体药物的研发，并不顺利，受到很多阻碍。
用抗体阻断 PD-1/PD-L1 信号通路来达到治疗目的，陈列平教授一开始就坚定的相信这个治疗方案能够行得通，但是当时很多大医药公司的高管可不这么认为，他们多次做出过放弃此药物开发的决定。
百时美施贵宝砍掉过整个大分子抗体部门，陈列平教授当时就正好在施贵宝的大分子部门担任首席科学家；
安进这个更大的生物医药公司对这个免疫抗检测点单抗瞧不上眼，更早得到这个机会但是又将这个机会给了施贵宝；
默克也将此抗体的开发搁置一边，许多免疫界大佬们一直不看好抗这个信号通路的抗体药，无形中阻碍了这个药物的开发进程。所以才会花了将近 20 年的时间才开发出第一个抗 PD-1/ PD-L1 单抗。
陈列平教授曾想将这一成果带到国内发展，但最初也受到多般阻碍。2006 年，PD-1/PD-L1 抗体药物在美国开始了 I 期临床试验。两年之后，I 期临床结果喜人，陈列平就回国，跟国内同行交流这方面的研究，但当时很多学者并没有听过这方面的研究，实际上也不关心。
有学者甚至反对他，认为“这项研究样本数量太少，纵然实验结果不错，但是范围太小”。还有些学者抱有谨慎的乐观，认为“这个临床实验只是运气比较好"。原本陈列平打算在国内尝试开展类似的研究，然而国内学术界对此项研究反应冷淡，从他实验室回国的博士后也在经费申请上遇到很大挑战。在肿瘤免疫治疗领域，中国失去了一次赶超世界水平的机会。
2012 年，抗 PD-1 药物 I/II 期临床试验结束，结果显示抗 PD-1 药物对肿瘤治疗效果非常明显。彼时广东省召集国内外学者回国进行大型科学项目转化研究，于是陈列平回国组建创新团队，打算试一试。“当时我希望从基础研究、转化医学到临床研究，把美国的经验放到中国来"。
然而十多个评委中一半以上都是院士，并没有认可这项工作的重要性，结果是申请的经费被砍掉了 90% 。受挫之后，陈列平来到了福建，希望当地政府和母校能支持他的研究工作，好在最后他在这里获得了支持。目前陈列平在国内的实验室已建立起来，主要从事转化医学、临床研究和肿瘤免疫药物开发方面的工作。
从本庶佑教授发现 PD-1 的 1992 年算起到现在 2017 年，整整 25 年过去了，我们有幸看到抗 PD-1 新单抗药物在今天的火爆，这与陈列平教授等科学家的坚持和不懈努力是分不开的。
由于陈列平教授在发现免疫耐受性癌症的发病机理方面做出的杰出贡献，以及在此药开发上所做的坚持和努力，2014 年 8 月 1 日，他与其他三位科学家一起，共同分享了 2014 年肿瘤免疫学界大奖——威廉科利奖(William B.Coley Award)。
陈列平教授在接受媒体采访时曾说过：“你要想在一个领域里特立独行，就不要过于考虑别人对你的评价。作为一名研究人员，不要老想进入主流科学，因为一旦成为‘主流科学家’，那说明你的创新能力可能有问题了。反过来，如果你不是主流科学家，你可能不被认可、获得支持甚至是被人信任，这时候你需要一个好的心态：我是在探索一个全新的科学发现”。
今天，我们为 PD-1/PD-L1 抗体药物取得的巨大成功鼓掌，但更要记得为前期研究作出重大贡献的科学家们。
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