撰文 | Qi
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异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2）在包括急性髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）在内的许多癌症中发生突变。两种基因的突变（mIDH1/2）虽然在不同癌症中发生频率不同，但都会引起依赖于NADPH的α-酮戊二酸（αKG）还原为致癌代谢物（R）-2-羟基戊二酸（2HG），且2HG已被用作多种mIDH1/2癌症的生物标志物。靶向mIDH1/2的小分子抑制剂已被批准用于治疗mIDHAML，但并非对所有患者都有效【1-3】，需要注意的是，所有接受治疗的患者都无法检测到2HG，说明mIDH可能通过其他机制促进疾病的发生。近日，来自斯坦福大学医学院的Ravindra Majeti团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为 Dysregulated lipid synthesis by oncogenic IDH1 mutation is a targetable synthetic lethal vulnerability 的文章，他们通过分析AML母细胞的代谢组发现与mIDH2相比，mIDH1 AML中的非极性代谢物显著受到干扰，且mIDH1细胞在脂质耗尽的条件下难以生长，表明增殖依赖脂肪酸的产生和消耗。就机制而言，mIDH1的表达导致还原性羧化和NADPH减少，但增加了ACC1依赖性脂肪酸β-氧化。在人类异种移植模型中，无脂饮食显着减缓了mIDH1而非mIDH2 AML的生长，并延长了携带mIDH1和ACC1靶向肉瘤的小鼠的生存期。小分子ACC1/2抑制剂或AMPK激活剂可以选择性地降低mIDH1癌细胞的活力，并增加体内维奈托克抗性AML的治疗靶向。总之，这项工作揭示了mIDH1和mIDH2癌症之间的关键代谢差异，指出mIDH1对脂肪酸代谢具有更大的依赖性，能够对mIDH1癌症患者的饮食和治疗方法提供建议。研究人员利用之前开发的一种用于挖掘泛癌人类原发性肿瘤数据以确定特定癌症的突变特异性合成致死伙伴的算法（MiSL，Mining Synthetic Lethals），并结合shRNA敲低实验将ACC1鉴定为mIDH1而非mIDH2的合成致死代谢靶点。ACC1催化脂肪酸从头合成的限速步骤，于是他们把目光锁定在代谢组上，果不其然，与mIDH2患者样本相比，mIDH1样本中关键类别脂质代谢物如单链脂肪酸显著减少。基于此，作者想知道是否是由mIDH1诱导的碳供应缺陷造成的，于是利用同位素标记法观察到mIDH2细胞的还原羧化率明显降低。如果非极性代谢物中依赖于mIDH1的改变主要是由于碳缺乏，那么脂质耗尽环境中的任何生长缺陷都应该通过外源供应替代碳源来挽救，但事实并非如此。因此，作者猜测这是否是由增加的脂肪酸消耗量造成的。最近的工作指出IDH突变肿瘤对氧化磷酸化的依赖性增加，同时伴随脂肪酸β-氧化升高【4】，但尚未确认mIDH1/2的特异性差异。与野生型相比，mIDH1/2细胞均表现出更高水平的内源性脂肪酸氧化程度，但用选择性ACC1/2抑制剂ND-646仅能显着损害mIDH1细胞的脂肪酸氧化，表明脂肪酸从头合成在没有外源性脂质的情况下，mIDH1中正在进行的脂肪酸氧化是必需的。此外，mIDH1AML细胞中NADPH水平明显降低。因此，由MiSL发现的ACC1的破坏会进一步损害脂质从头合成，从而导致生长受损，从而解释合成致死相互作用。为了测试是否可以利用IDH1突变体AML产生的缺陷脂质来获得治疗优势，作者将mIDH1AML样本移植到NSG小鼠中，随后分为两组，即正常饮食组或无脂饮食组，6周的饮食处理过后，无脂饮食会损害体内mIDH1AML细胞的生长。以上研究初步确定了AML中ACC1和mIDH1之间的合成致死相互作用。为了研究这种关系是否也适用于实体瘤，作者将ACC1敲低的携带IDH1R132C突变的人类软骨肉瘤衍生的细胞系（HT-1080）移植到免疫缺陷小鼠体内，发现可以引起肿瘤生长显著减慢，相反ACC1敲低的野生型HT-1080并未显示肿瘤生长差异。目前已经存在几种ACC1的小分子抑制剂，如TOFA（抑制能力较弱）和ND-646（更高效），mIDH1HT-1080细胞对两者均表现出显著敏感性。那么ND-646是否可以治疗维奈托克耐药的AML呢？为此，作者在治疗方案中加入了ND-646后发现可以显著降低AML母细胞百分比，且不会引起明显的体重减轻或发病率，说明ACC1阻断可能有助于根除维奈托克治疗后的mIDH1微小残留病并提高联合疗效。总之，这项工这些代谢变化引起特异性的mIDH1对ACC1的依赖性且独立于2HG发生。因此，额外的代谢靶标可以补充目前临床上使用的突变特异性2HG抑制剂的使用。原文链接：
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0218
制版人：十一
1. Fan, B., Mellinghoff, I. K., Wen, P. Y., Lowery, M. A., Goyal, L., Tap, W. D. et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of ivosidenib, an oral, targeted inhibitor of mutant IDH1, in patients with advanced solid tumors. Invest New Drugs 38, 433-444, doi:10.1007/s10637-019-00771-x (2020).2. Kats, L. M., Vervoort, S. J., Cole, R., Rogers, A. J., Gregory, G. P., Vidacs, E. et al. A pharmacogenomic approach validates AG-221 as an effective and on-target therapy in IDH2 mutant AML. Leukemia 31, 1466-1470, doi:10.1038/leu.2017.84 (2017).3. Lowery, M. A., Burris, H. A., 3rd, Janku, F., Shroff, R. T., Cleary, J. M., Azad, N. S. et al. Safety and activity of ivosidenib in patients with IDH1-mutant advanced cholangiocarcinoma: a phase 1 study. Lancet Gastroenterol Hepatol 4, 711-720, doi:10.1016/S2468-1253(19)30189-X (2019).4. Stuani, L., Sabatier, M., Saland, E., Cognet, G., Poupin, N., Bosc, C. et al. Mitochondrial metabolism supports resistance to IDH mutant inhibitors in acute myeloid leukemia. J Exp Med 218, (5): e20200924 doi:10.1084/jem.20200924 (2021).服务：
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