《自然-癌症》年度回顾：2024癌症药物的里程碑进展

医学新视点 · 公众号 · · 2024-12-27 20:20

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▎ 药明康德内容团队编辑

在 2024 年，癌症治疗领域实现了多个突破。这一年，我们见证了大型医药企业在放射性药物研发上的积极布局，同时，抗体偶联药物、小分子靶向药物、分子胶降解剂以及下一代 T 细胞免疫疗法等前沿领域也成为了业界战略发展的重点，推动了精准肿瘤学迈向新的发展阶段。在这一年中，众多新药成功获批，为患者带来新的治疗希望。与此同时，一些处于临床开发阶段的疗法也显示出了广阔的前景。

近期， 《自然》子刊 Nature Cancer 发文回顾了 2024 年癌症新药获批情况，以及其它抗癌疗法的研发进展 。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料与这篇观点文章，与读者共同回顾这一年中癌症治疗领域的进展与革新。这些进展不仅对患者和医疗工作者有着深远的影响，也预示着未来癌症治疗的发展方向。

T 细胞疗法 领域实现多个“首次”

细胞疗法在血液学肿瘤领域已取得了显著成就。然而，实体瘤因其免疫抑制性肿瘤微环境以及抗原表达的异质性等特点，为细胞疗法的应用带来了重重挑战。在 2024 年，首个针对实体瘤的 T 细胞疗法成功获得批准，标志着细胞疗法迈入了一个全新的时代，为多种类型肿瘤的治疗开辟了更为广阔的前景。

具体而言， 2024 年 2 月 16 日，美国 FDA 加速批准了 Iovance Biotherapeutics 的肿瘤浸润淋巴细胞（ TIL ）疗法 Amtagvi （ lifileucel ），用于治疗晚期黑色素瘤。 Amtagvi 不仅是首款获批的 TIL 疗法，也是首款获批治疗实体瘤的 T 细胞疗法，这在细胞疗法的发展史上具有重要意义 。这种创新疗法依赖于从患者的癌症组织中提取并纯化肿瘤驻留的、针对新抗原的 T 细胞，并在体外进行扩增。当这些 T 细胞被重新输回患者体内时，它们能够识别并攻击恶性癌细胞，为黑色素瘤患者提供了一种个体化的治疗方法。

此外，在同年 8 月，首个针对实体肿瘤的工程化 T 细胞疗法 Tecelra （ afami-cel ）获得美国 FDA 批准上市，用于治疗既往接受过化疗的某些 HLA 类型的晚期 MAGE-A4+ 滑膜肉瘤成人患者。 Tecelra 利用慢病毒载体在患者来源的 T 细胞中表达亲和力增强的 T 细胞受体（ TCR ），专门针对 MAGE-A4 ——一种在滑膜肉瘤和其他实体癌症中常见的肿瘤相关抗原。

目前，许多 TCR 和 TIL 细胞疗法正处于临床开发阶段，并有望在未来几年内上市。例如， Adaptimmune Therapeutics 的工程化 TCR-T 细胞疗法 lete-cel 目前正处于 2 期临床开发阶段。根据 2024 年 11 月公布的临床试验结果， 64 名患有滑膜肉瘤或黏液样 / 圆细胞脂肪肉瘤（ MRCLS ）的患者中有 27 名（ 42% ）达成了根据 RECIST v1.1 标准的缓解，并且这些患者的中位缓解持续时间超过一年。 Adaptimmune 计划在 2025 年年底前启动 lete-cel 的生物制品许可申请（ BLA ）滚动提交，用于治疗晚期或转移性滑膜肉瘤和 MRCLS 。

由 Immatics 研发的 TCR-T 细胞疗法 IMA203 在 1b 期临床试验中表现出色， 92% 的转移性黑色素瘤患者的疾病得到了控制，且患者的中位缓解持续时间超过一年。 基于这些积极的数据， Immatics 已于 2024 年 12 月启动了 3 期临床试验 SUPRAME ，预计患者招募将于 2026 年完成，并计划在 2026 年初进行预定的中期分析。

在 2024 年，针对实体肿瘤的嵌合抗原受体（ CAR ） T 细胞疗法取得了显著进展。特别是在胶质母细胞瘤治疗领域，今年公布的几项早期试验显示， 下一代 CAR 工程技术有望克服肿瘤抗原异质性和免疫抑制问题，这些难题曾长期阻碍该领域的发展 。例如， 3 月份《新英格兰医学杂志》（ NEJM ）发表的研究结果显示， 3 名复发性胶质母细胞瘤（ GBM ）患者在接受名为 CARv3-TEAM-E 的 CAR-T 细胞疗法治疗后，大脑肿瘤在 1-5 天内迅速缩小，其中一名患者的肿瘤在第 5 天几乎完全消失，另一名患者的病情缓解时间超过 5 个月。 CARv3-TEAM-E 是一种靶向表皮生长因子受体 III 型突变体（ EGFRvIII ）的 CAR-T 疗法， EGFRvIII作为一种肿瘤特异性抗原，在正常组织细胞中并不表达，因此可作为肿瘤治疗的候选靶点。此外，该疗法通过分泌 T 细胞结合抗体分子（ TEAM ）可同时靶向野生型 EGFR 蛋白。

为了解决目前体外CAR-T细胞疗法产品的复杂性等问题，近年来，研究者开发了直接在体内制造CAR-T细胞的替代策略 。 这些策略包括通过工程纳米载体或病毒载体直接引入编码CAR的转基因，在体内生成CAR-T细胞。 目前，已有多家公司在体内CAR-T细胞疗法领域布局，如Interius、Umoja和Kelonia采用了能够使免疫细胞发生永久性变化的工程化慢病毒载体，而Capstan、Myeloid Therapeutics、Orbital和Orna则优先考虑脂质纳米颗粒（LNPs），以在目标细胞中诱导CAR表达的短暂激增。2024年7月，Interius BioTherapeutics宣布其在研体内CAR-T疗法INT2104的临床1期试验已获得许可，用于治疗B细胞恶性肿瘤。该公司已在10月完成首例患者给药，并预计该临床试验在2025年第一季度有望实现关键里程碑。 根据行业媒体 STAT 报道， INT2104 是首个进入人体临床试验的体内 CAR-T 疗法。

▲已进入/即将进入临床阶段的体内CAR免疫细胞疗法（数据来源：参考资料[2]）

除了批准创新细胞疗法，美国 FDA 还批准了多款细胞疗法的扩展适应证。例如，百时美施贵宝（ Bristol Myers Squibb ）旗下的 CD19 CAR-T 疗法 Breyanzi （ lisocabtagene maraleucel ， liso-cel ），该疗法在 2021 年首次获得美国 FDA 批准上市，此后多次获得美国FDA批准扩展适应证。 2024 年，美国 FDA 批准其用于治疗复发 / 难治性慢性淋巴细胞白血病（ R/R CLL ）或小淋巴细胞淋巴瘤（ SLL ）成人患者，成为首款用于上述适应证的 CAR-T 细胞疗法。再者，两种已获批的 BCMA CAR-T 疗法—— Carvykti 和 Abecma ，在 2024 年获得美国 FDA 批准扩展适应证，获批在多发性骨髓瘤治疗的早期阶段使用。

创新免疫药物多点突破，引领癌症治疗新时代

2024 年 5 月，美国 FDA 批准了针对 CD3 和 DLL3 的双特异性 T 细胞结合器（ BiTE ） Imdelltra （ tarlatamab ）上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ ES-SCLC ）成人患者。 这一批准标志着 Imdelltra 成为首款用于治疗实体瘤的 BiTE 疗法 。随着 Imdelltra 的获批，针对 DLL3 的靶向研究获得了新的动力， 目前有几种针对 DLL3 的双特异性、三特异性抗体和抗体偶联药物（ ADC ）正处于临床开发阶段。

2024 年还有其他创新免疫药物取得了显著进展。这一年，双特异性抗体 Ziihera （ zanidatamab ）、 IL-15 受体超级激动剂 Anktiva 、以及靶向 Claudin18.2 （ CLDN18.2 ）的抗体 Vyloy （ zolbetuximab ）等创新疗法相继上市，分别用于治疗胆道癌、非肌层浸润性膀胱癌、胃癌或胃食管结合部（ GEJ ）腺癌。这些疗法在各自的治疗领域均为“ first -in-class ”疗法。具体来说， Jazz Pharmaceuticals 在其新闻稿中宣布， Ziihera 是美国 FDA 批准的 首款用于治疗 HER2 阳性胆道癌的 HER2 靶向双特异性抗体 。 Anktiva 是首个用于治疗对 BCG 无应答且伴有原位癌的非肌层浸润性膀胱癌的 IL-15 受体超级激动剂； Vyloy 则是美国 FDA 批准的首个 CLDN18.2 靶向疗法 。这些突破性疗法的上市，为患者提供了新的治疗选择，并可能改变未来癌症治疗的格局。

多款“ first-in-class ” 药物 重塑癌症靶向治疗

在2024年，癌症治疗领域迎来了一些创新靶向疗法的问世，这些疗法或是针对创新靶点，或是在作用机制上展现出独特优势。

6 月， Rytelo （ imetelstat ）获得了美国 FDA 的批准，用于治疗骨髓增生异常综合征的成年患者， 成为首个获得美国 FDA 批准的端粒酶抑制剂。 Rytelo 作为一种“ first-in-class ”的寡核苷酸端粒酶抑制剂，通过抑制端粒酶活性，控制癌变干细胞和祖细胞的无序增殖，诱导癌变细胞凋亡，具有改变疾病进程的活性。 它被行业媒体 Evaluate 列为今年有望获批的 10大潜在重磅疗法之一 。

此外，美国 FDA 还批准了“ first-in-class ”小分子抑制剂 Revuforj （ revumenib ），用于治疗携带 KMT2A 易位的复发或难治性（ R/R ）急性白血病的成人和 1 岁以上儿童患者。根据新闻稿， Revuforj 是首款获批用于此类患者群体的 menin 抑制剂 ，是一款针对 menin-KMT2A 相互作用的强效、选择性小分子抑制剂，其新药申请曾获得美国 FDA 的优先审评资格以及突破性疗法认定。

今年还批准了几种靶向药物， 虽然它们不是“first-in-class”药物，但对特定患者群体来说具有一定优势或独特的益处。 例如 Lazcluze （ lazertinib ），这是一种第三代 EGFR 抑制剂，专门针对带有 EGFR

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