中药方剂的演化——基于组合创新的视角
研究背景
中医药是中华文明的瑰宝，总结发掘中医药的传承发展模式，尤其是以科学的语言“说清楚、道明白”中医药几千年来的独特的传承创新模式，能为中医药今后的高质量发展提供重要参考，对于巩固中华民族文化主体性、筑牢民族自信和文化自信之基有重要助益。
中医数千年临床实践总结、演化、积累下来大量的成方，是临床治疗经验的载体，更是中国中医药宝库中的瑰宝，蕴含着巨大的创新动能。历代中医方剂传承与发展是一个不断积累、创新和完善的过程。从先秦两汉时期《黄帝内经》、《伤寒杂病论》等经典著作奠定了方剂学的理论基础，通过历代医家的不断努力和探索，中医方剂体系逐渐成熟不断壮大。以往的研究主要从微观、定性的角度探讨中医方剂的组方原则、药物配伍规律，基于高质量大体量历代方剂数据集，宏观视角定量探讨历代中药方剂系统演化规律的研究仍然是空白。
在技术管理与组合创新的视角下，技术系统的演化源于对已有技术元素和新技术元素的组合。其中，部分早期的组合作为后续复杂组合的构建基础。技术元素的不断组合使得技术系统演化出特定的结构。
已有研究主要基于具有结构化和详细记录的专利数据、科学出版物和软件系统对技术系统的演化和结构进行探索。研究发现，与许多其他复杂系统类似，多数技术系统中元素的度分布遵循重尾分布，即只有少数被称为“热点”的元素与其他元素相互作用，而大多数元素仅与少数其他元素相互作用。在复杂系统的演化过程中，“热点”元素倾向于吸引更多新的边与之相连。此外，多数技术系统具有核心-边缘结构，部分“热点”元素紧密联系，成为核心元素集合，而其他元素则处于边缘位置。
当前，由于缺乏结构化的历史数据，主要基于实践经验积累开发的技术是否具有与现代技术相似的演化特征仍需进一步探索。在中药方剂演化的过程中，数万首方剂被开发，一首由多味药物组成的中药方剂可被视为源于重组搜索的技术发明。此外，中药方剂是基于实践经验积累开发的技术的典型代表。
网络科学是分析复杂系统有力的工具，且已被广泛用于研究具有大量元素以及元素间交互的复杂系统。此外，已有研究基于网络科学提出了大量指标，用以识别复杂系统的重要元素、结构和演化。
综上所述，本研究从组合创新的视角，借助复杂网络工具，对中药方剂的演化过程展开探索。
主要研究结果
中药方剂药物网络的结构
中药方剂药物网络在中药方剂的演化过程中保持了核心-边缘结构，该特征可通过保持度分布的零模型来解释。此结论对于无权的中药方剂药物网络同样成立。从图1A可以直观看出，中药方剂的药物网络具有核心-边缘结构，部分药物处于中心位置且紧密相连，其他药物则散落于中心之外。图1B通过对比中药方剂药物网络和零模型1（保留相应中药方剂药物网络的度序列）、零模型2（仅保留节点和边的数量）的NODF值，从定量角度说明了中药方剂的药物网络具有核心-边缘结构。图1C至1E表明，中药方剂药物网络以及零模型1的嵌套性（即更高的NODF值）高于相应的零模型2。
此外，不同时期中药方剂药物的加权度（即强度）分布遵循重尾分布，符合幂律和对数正态函数，表明了中药方剂药物网络节点强度的异质性。无权网络的度分布亦是如此。
图1. 加权中药方剂药物网络的结构。（A）以最大生成树的形式展示了加权中药方剂药物网络，其中药物为节点，药物在59,063首中药方剂中的共现为边。核心药物用绿色圆圈表示。图中展示了排名前9的核心药物。（B）展示了不同时期中药方剂药物网络的加权NODF值，并与相应的零模型进行比较。通过保留度序列的同时打乱权重和边可生成零模型1，仅保留节点和边的数量并打乱权重可生成零模型2。（C）展示了1901-2016年期间中药方剂药物网络的对数加权邻接矩阵。（D）展示了零模型1的对数加权邻接矩阵。（E）展示了零模型2的对数加权邻接矩阵。（C）和（D）中的红线表示完美嵌套性的边界。
中药方剂核心药物及其演变
与现代技术系统相比，中药方剂核心药物相当稳定。由图2可知，FCCS （FCCS表示从59,063首中药方剂中识别出的核心药物集合）中的大多数药物在早期就已成为核心药物，且在中药方剂的演化过程中核心药物保持稳定，其稳定性在大约公元400年增至0.67，到大约公元900年进一步增至0.88，这与现代技术的发展不同。现代技术发展过程中，技术进步通常由核心元素的频繁更迭引发。
在基于不同方法的鲁棒性分析结果中，中药方剂的核心药物与原始方法的核心药物基本相同，且核心药物在演化过程中依然保持稳定。在去除可能发挥佐使作用的药物进行的鲁棒性分析中，上述结论依然成立。
此外，研究还发现，不同时期的核心药物与“热点”药物重叠，这与优先连接预测“热点”药物随时间保持稳定的观点一致
图2. 中药方剂核心药物的动态变化。（A）展示各时期的核心药物数量以及核心的稳定性。左侧y轴表示核心药物，右侧y轴表示核心的稳定性。FCCS表示从59,063首中药方剂中识别出的核心药物集合，PCCS是指从每个时期末累积的中药方剂中识别出的核心药物。（B）展示了核心药物的动态变化。白色表示该药物尚未出现在中药方剂中，黑色表示药物被识别为PCCS中的核心药物，灰色表示药物是非核心药物但在某些方剂仍被使用。红色线上方代表出现在FCCS中的药物，而红色线代表出现在PCCS但不在FCCS中的药物。（C）展示了三个时期核心药对的共现情况（详见附件中的图S17，图S17展示了所有时期的共现情况）。水平和垂直红色线分割的左上部分表示FCCS中核心药对的共现。
元组的构建
与现代技术类似，在中药方剂的演化过程中，简单药物组合成为了复杂药物组合的构建基础。图3A表明，复杂药物组合可由多个简单药物组合合并而来，简单药物组合也可作为多个复杂药物组合的构建基础。图3B显示，超过70%的不同大小的大元组均可追溯到小元组。
图3C展示了具体的案例，即从更简单的元组构建出六元组。如图3C所示，尽管其构建过程可能存在多条路径，仅有一条路径可追溯到一个二元组，且中间过程的元组并非总是这条路径上同类元组中应用频率最高的元组。此过程表明，识别方剂之间的传承关系是极具挑战性的。
图3. 元组的构建。（A）展示了大元组与少一味药物的元组之间的联系。x轴表示不同元组出现的时间，y轴表示元组的大小。蓝色点代表元组，点越大，表示该元组使用频率越高。连接大元组和小元组的红线表示大元组是由相应的小元组构成的。（B）展示了从少一味药物的元组构建出的大元组的比例。x轴表示不同大小的元组，y轴表示大元组源于少一味药物的元组的比例。（C）具体展示了从二元组构建六元组的例子。圆圈代表元组，圆圈中的数字表示该元组在不同方剂中出现的频率，水平实线分隔不同大小的元组。邻接圆圈的矩形框包含了不同大小元组中的具体成分（A.人参，B.茯苓，C.熟地黄，D.川芎，E.白术，F.白芍）。x轴表示相应元组出现的时间，y轴表示不同大小的元组。连接圆圈的实线表示可以追溯到二元组的路径，而虚线表示可以追溯到其他小元组但无法追溯至二元组的路径。
研究结论与启示
研究发现，尽管传统的中医方剂与现代技术均存在重尾分布、核心-边缘等结构等，两者亦在显著的差异：与现代技术的发展则主要源于核心元素更替的模式完全不同的是，方剂演化过程中呈现出核心元素基本保持不变的特点。
该特征揭示了几千年来中医方剂系统一直秉承着核心稳定与组合创新有机结合的守正创新的独特演化模式。
该研究具有以下两方面的启示。首先，在中药方剂的进一步发展中，考虑到核心药物的有用性经历了数千年的检验，建议更加关注前述核心药物。其次，主要基于经验发展的技术系统可能较少开启新的技术轨迹。
因此，可基于现代科学和工程知识挖掘已有技术元素新的应用潜力，对于维持此类系统的活力至关重要，这也成为中药方剂的发展趋势。
作者信息
吴敏a，马铁驹b,c,1，朱彦d,1，任宏涛a，付璐e
作者单位：
a: 华东理工大学 商学院 管理科学与工程系，上海, 200237
b: 上海交通大学 安泰经济与管理学院 信息、技术与创新系，上海，200030
c: 国家应用系统分析研究所，奥地利拉克森堡A- 2361
d: 中国中医科学院 中医药信息研究所，北京, 100700
e: 中国中医科学院 中国医史文献研究所，北京, 100700
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2400812121
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