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亨廷顿病
（Huntington's disease,
HD
）
是一种由HTT基因中CAG三核苷酸重复异常扩增引发的遗传性神经退行性疾病。患者通常携带超过40个CAG重复，重复次数与运动症状出现年龄呈负相关。尽管全基因组关联研究
（GWAS）
已发现多个
错配修复
（
MMR
）
基因
（如MSH3、PMS1等）
与HD发病年龄相关，但这些基因如何调控神经元内CAG重复的动态扩增并导致选择性神经退行病变的机制尚不明确。
2025年2月11日，美国加州大学洛杉矶分校
杨向东
团队
（共同一作为王楠，Zhang Shasha， Peter Langfelder）
在
Cell
上发表了文章
Distinct mismatch-repair complex genes set neuronal CAG-repeat expansion rate to drive selective pathogenesis in HD mice
。本研究通过遗传学手段
系统解析了MMR基因在HD小鼠模型中对神经元CAG扩增速率、转录异常、蛋白聚集及行为缺陷的影响，揭示了其驱动选择性病理进程的核心作用。
研究团队利用携带140个CAG重复的内源性HTT基因敲入小鼠模型
（Q140）
，构建了9个HD相关MMR基因
（包括Msh3、Pms1、Msh2等）
的敲除品系，结合多组学分析与病理评估，系统探讨了这些基因在HD神经元退行中的作用。研究发现，Msh3和Pms1的缺失显著减缓了纹状体中棘神经元
（MSN）
中CAG重复的线性扩增速率。在Q140小鼠中，MSN的CAG重复模式
（Mod-CAG）
以每月8.8个重复的速度增长，而Msh3杂合敲除
（Msh3-het）
和纯合敲除
（Msh3-hom）
分别将速率降至2.3和0.3个重复/月。这种扩增抑制与病理表型改善密切相关：Msh3-hom完全阻断了mHTT蛋白的核内包涵体
（NIs）
和神经突触聚集
（NAs）
，而Msh3-het仅部分延迟聚集形成。进一步分析表明，mHTT聚集需要CAG重复超过特定阈值
（NIs阈值约150次重复，NAs阈值约192次重复）
，而Msh3缺失通过将CAG长度稳定在阈值以下阻止了病理蛋白沉积。
转录组学分析显示，Q140小鼠纹状体神经元存在超过5000个差异表达基因
（DEGs）
，而Msh3或Pms1敲除可显著逆转这种转录异常。单核RNA测序发现，转录失调主要集中于HD易损的D1和D2型MSN，而Msh3缺失以剂量依赖方式恢复其基因表达模式。ATAC测序进一步揭示，Q140神经元染色质开放性在基因调控区域
（如多梳抑制复合体PRC靶点）
发生广泛改变，而Msh3敲除可特异性逆转这些异常。机制上，CAG重复扩增通过干扰染色质状态
（如增强PRC2沉默的神经发育基因）
导致转录失调，而MMR基因的缺失通过稳定重复长度恢复表观遗传调控。
研究还发现，Msh3缺失可改善HD小鼠的运动功能障碍。在开放场测试中，Q140小鼠表现出运动距离减少、静止时间增加及步态异常，而Msh3-hom完全逆转了这些缺陷。此外，Msh3敲除显著降低了星形胶质细胞增生
（GFAP阳性细胞）
并恢复了突触后标记物Actn2的表达，提示其具有多维度神经保护作用。值得注意的是，Msh3缺失在野生型小鼠中未引起显著转录或病理改变，表明靶向该基因具有较高安全性。
综上所述，
本研究首次阐明MMR基因通过设定神经元特异性CAG扩增速率驱动HD选择性病理进程的机制。Msh3和Pms1作为MutSβ-MutLβ复合体的核心组分，是调控CAG动态扩增的关键分子开关。靶向这些基因可阻断病理级联反应，为HD治疗提供了新策略。
未来研究需进一步验证这些发现在人类患者中的适用性，并探索基于MMR调控的精准干预手段。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.031
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（*排名不分先后）
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