随着FDA批准的ADC药物越来越多，受到鼓舞的开发商们明显地加大了对ADC管线资产的投资力度。ADC正在重新定义靶向癌症治疗的前景。ADC的发展，在抗体、有效载荷和接头的开发设计方面都实现了迭代更新。自从2000年首款ADC药物Mylotarg
(gemtuzumab ozogamicin)
获得FDA批准以来，已经有14项ADC药物在全球不同的监管区域上市。在2024年见证了两项ADC获批之后，2025年将迎来ADC药物更快速的发展契机和新一波的开发浪潮。
根据ADC Beacon
（专注于ADC领域的专业信息和资源平台）
的统计，目前全球管线中至少有3100款偶联类药物，其中包括1850种传统意义的抗体药物偶联物
（ADC）
。在这1850款ADC中，有450款是靶向放射性药物
(TRP, Targeted Radiopharmaceutical)
；207款ADC中偶联了新型的有效载荷，例如寡核苷酸、降解剂、双重载荷等；192款为双特异性ADC；63款为抗体片段药物偶联物。
在传统ADC项目中，有1163项为活跃项目，其中不到35%为临床项目，几乎有一半项目在试验阶段已停止开发
（图1）
。2024年终止的ADC项目中，最常见的问题来自于受试者招募，其次是商业和战略考量，这一现象凸显了ADC领域的激烈竞争现状。令人叹息的是，有一些项目尽管首获了不错的安全性和有效性数据，但仍然半途而废，没有能够进入下一阶段的研究。
图1. ADC项目进展情况分析图。（图片来源：ADC Beacon）
2024年的全球ADC市场规模在108亿美元左右，预计在2032年将达到343亿美元的水平，复合年增长率为15.6%。全球ADC市场的增长动力主要来自于ADC技术的迭代更新，促使ADC药物在安全性和有效性方面得到不断的改进。
在2014年到2024年之间，有357项ADC项目进入临床开发阶段。2024年见证了83项新的ADC临床项目，创造了ADC项目的发展纪录
（图2）
。
图2. 临床ADC项目数量逐年变化趋势。（图片来源：ADC Beacon）
ADC的发展势头不仅体现在每年新增的临床项目上，在监管批准方面也是硕果不断。靶向TROP2的ADC Sacituzumab Tirumotecan
（Sac-TMT）
和Datopotamab deruxtecan
（Dato-DXd）
在2024年分别获得了中国和日本的批准。2025年甫一开始，阿斯利康和第一三共的Datroway就获得了FDA的批准，为今年的ADC开发与监管审批打响了头炮。
2025年ADC的开发，不出意外地仍将针对以下重要靶点
（图3）
：
• HER-2：乳腺癌和胃癌的重要靶点，已有多个成功的ADC药物，如Enhertu。HER-2 靶向治疗在这些适应症中的显著疗效，使其继续在研发管线中占据重要位置。
• TROP-2：TROP-2 在多种癌症中的高表达，如三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等，推动了ADC靶向药物的开发。TROP-2 靶向ADC药物 Trodelvy 已获得了成功。
• B7-H3：作为免疫抑制性配体，B7-H3在多种实体瘤中表达，具有免疫调节和肿瘤靶向双重潜力，因此成为了近年来热门的ADC靶点。开发针对B7-H3的ADC不仅可以杀伤肿瘤细胞，还可能增强肿瘤免疫微环境的反应。
• CLDN18.2：这种蛋白在胃癌和胰腺癌中高度表达，特别在亚洲国家的胃癌患者中具有广泛应用前景。其组织特异性表达使得 CLDN18.2 成为开发ADC药物的理想靶点。
2024年新进入临床研究的ADC中也出现了新型靶点。2024年的新项目中，HER-3成为最热门靶点，这反映出HER家族受关注程度提高。HER-3与其他HER蛋白不同，缺乏酪氨酸激酶活性，但通过与其他HER家族成员形成异二聚体，在癌症细胞的增殖、存活和抗药性中起重要作用。
HER-3 在多种癌症中表达较高，特别是在一些HER-2 阴性肿瘤中，成为新的靶向治疗方向。
近年来，HER-3 在抗药性癌症中的角色得到了更深入的研究，ADC开发者逐渐意识到靶向HER-3可以填补一些未被满足的临床需求，2024年，HER-3 ADC项目的快速增长恰好反映了这一趋势。
图3. ADC主要靶点分布图。（图片来源：ADC Beacon）
2024年，有数款双载荷ADC进入临床阶段，其中有两种双载荷ADC是靶向cMET和EGFR的组合，并且还有另外7种靶向组合的靶点对也被公布与众。cMET和EGFR这两个靶点都是重要的抗癌靶标，在多种实体瘤中表达，并且它们的异常激活与肿瘤的侵袭性、转移性以及对传统治疗的耐药性密切相关。
双载荷ADC代表了ADC药物开发的未来方向之一，双载荷ADC
（Dual Payload ADC）
是指携带两种不同的细胞毒性药物的抗体药物偶联物。双载荷ADC对靶点选择要求更高，必须确保靶点在肿瘤组织中的特异性，以避免在健康细胞中过多表达而引起非特异性毒性。像HER-2、TROP-2、cMET、EGFR 等明星靶点因其在癌细胞中的高表达和重要性，成为双载荷ADC研发中的主要候选靶点。
双载荷ADC携带两种不同的细胞毒性药物，每种药物具有独特的杀伤机制。这可以帮助克服肿瘤细胞的异质性，并通过不同的作用机制对抗肿瘤。肿瘤的异质性是癌症治疗中的一大挑战。不同的肿瘤细胞可能表达不同的靶点或依赖不同的信号通路。某些双载荷ADC通过同时靶向多个靶点，因此能够更有效地对抗肿瘤的异质性，防止某些细胞因逃避单一靶点而存活。
在ADC载荷中，以MMAE为代表的微管抑制剂仍然是主力之一，占据了传统ADC项目的将近四分之一。但在近年的新ADC项目中，拓扑异构酶I抑制剂逐渐成为新ADC的重要载荷类型
（图4）
。由于拓扑异构酶在DNA代谢过程中发挥重要作用，尤其是在快速分裂的细胞中，抑制这些酶的活性可以干扰癌细胞的DNA复制和细胞分裂，因此它们是多个抗癌药物的靶点。
常用的拓扑异构酶抑制剂通过干扰拓扑异构酶的切割和连接功能，导致DNA断裂无法修复，从而引发细胞凋亡。除此之外，拓扑异构酶相对于微管抑制剂来说，其疗效窗口也更为广阔。2024年进入临床研究的最新ADC项目中，以拓扑异构酶I抑制剂作为载荷的项目数量高达30项。
与此同时，新型载荷也不断涌现。DualityBio和艾伯维在开发战队自免疫疾病的ADC项目中，都使用了糖皮质激素受体调节剂类型的载荷。这是一类能够调节糖皮质激素受体
（GR）
的活性和功能的分子。糖皮质激素受体是体内糖皮质激素
（如皮质醇）
作用的关键受体，涉及多种生理功能，包括免疫反应调节、代谢、炎症反应等。
Servier的靶向CD74的ADC候选药S227928则使用了MCL-1抑制剂
（MCL-1属于BCL-2家族的抗凋亡蛋白，主要通过抑制细胞凋亡来促进癌细胞的存活，尤其在多种癌症，如急性髓性白血病、淋巴瘤和乳腺癌中发挥重要作用）
作为载荷，使得临床阶段的ADC载荷类型得到了扩充。
图4. 2024年首次进入临床阶段的ADC的载荷类型分布图。（图片来源：ADC Beacon）
2024年，有12款双特异性ADC进入临床阶段，而一年前这一数字仅为4款
