抗体药物偶联物联合治疗癌症：现状与未来

摘要： 癌症治疗领域，抗体药物偶联物（ADCs）作为靶向治疗的新星，通过精准递送细胞毒素至肿瘤细胞，显著提升了治疗效果并降低了副作用。然而，单一 ADC 治疗面临耐药性、脱靶毒性及肿瘤微环境屏障等挑战。为突破这些局限，联合治疗策略应运而生，通过与化疗、免疫检查点抑制剂、靶向治疗及肿瘤微环境调节剂等协同作用，多维度攻击肿瘤，显著改善患者预后。本文将深入探讨 ADC 的作用机制、联合治疗的策略、临床研究进展、挑战及未来发展方向，为读者呈现这一革命性疗法的全貌。

一、癌症治疗的新希望：抗体药物偶联物（ADCs）

• 单克隆抗体 ：精准识别肿瘤细胞表面的特定抗原（如 HER2、Trop-2）。

• 化学连接子 ：稳定连接抗体与毒素。

• 细胞毒素 ：高效杀伤肿瘤细胞。

二、联合治疗：突破 ADC 的局限性

• 耐药性 ：肿瘤细胞可能下调抗原或激活耐药通路。

• 脱靶毒性 ：非特异性结合导致副作用（如周围神经病变）。

• 肿瘤微环境（TME）屏障 ：基质纤维化和免疫抑制细胞阻碍药物渗透。

1. ADC + 化疗 ：利用化疗药物的广谱杀伤作用增强 ADC 疗效，例如 紫杉醇与 T-DM1 联合 可提高 HER2 阳性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。

2. ADC + 免疫检查点抑制剂（ICIs） ：ICIs（如 PD-1/PD-L1 抑制剂）解除肿瘤对免疫系统的抑制，与 ADC 协同激活抗肿瘤免疫。例如， Enfortumab vedotin 联合帕博利珠单抗 显著延长晚期尿路上皮癌患者的生存期。

3. ADC + 靶向治疗 ：针对特定信号通路（如酪氨酸激酶抑制剂），阻断肿瘤细胞的生存信号。例如， T-DM1 联合拉帕替尼 可克服 HER2 阳性乳腺癌对单药治疗的耐药性。

4. ADC + 肿瘤微环境调节剂 ：如抗血管生成药物（贝伐珠单抗）可改善肿瘤血管通透性，增强 ADC 渗透。

三、临床研究进展与关键成果

• HER2 阳性乳腺癌 ：T-DM1 联合帕博利珠单抗的 II 期试验显示，患者的客观缓解率（ORR）和 PFS 均显著提升。

• 三阴性乳腺癌（TNBC） ：Sacituzumab govitecan 联合帕博利珠单抗的 ORR 达 35%，为缺乏靶向治疗的 TNBC 患者提供了新选择。

• 尿路上皮癌 ：Enfortumab vedotin 联合帕博利珠单抗的 III 期试验中，患者的中位 OS 延长至 26.8 个月，显著优于标准化疗。

四、挑战与未来方向

• 毒性管理 ：联合治疗可能增加副作用（如中性粒细胞减少、免疫相关不良反应），需优化剂量和治疗顺序。

• 耐药机制 ：深入研究肿瘤耐药的分子机制，开发新型耐药逆转策略。

• 精准治疗 ：通过生物标志物筛选获益人群，实现个性化治疗。