STTT：又一种降糖药的抗衰机制被揭示！中国科学家发现格列本脲缓解衰老表型的机制，并找到相应的抗衰靶点丨科学大发现

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从近年来的研究中，我们可以发现，很多降糖药都或多或少具备抗衰老的功能，比如二甲双胍，比如SGLT2抑制剂卡格列净，再比如我们今天要说的磺酰脲类降糖药格列本脲。

近期， 华东理工大学团队与海南大学团队联合发表了一项研究成果。 他们揭示了 格列本脲这一常见的磺酰脲类降糖药，可通过抑制线粒体苹果酸脱氢酶2（MDH2），显著降低了衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色的阳性率，减轻了衰老相关基因 p16 ^INK4a 的表达，并缓解了衰老相关分泌表型 。

机制上，研究人员发现， 抑制或敲除 MDH2 会干扰三羧酸循环，并增强甲硫氨酸循环通量，这进一步促进了组蛋白，尤其是与延缓衰老有关的组蛋白，H3K27的三甲基化水平，从而调节了 衰老相关基因的表达， 缓解了衰老相关分泌表型 。

研究发表在 Signal Transduction and Targeted Therapy 上[1]。

论文首页截图

在既往研究中，人们在秀丽隐杆线虫中发现，磺酰脲类降糖药氯磺丙脲可通过线粒体通路发挥抗衰老的功能，但是这背后的机制以及相关抗衰靶点还不清楚。

在本研究中，研究人员设计了基于氯磺丙脲的化学探针，并通过活性标记蛋白质分析，最终筛选出了一个磺酰脲类降糖药相关的抗衰老靶点，MDH2。

随后通过构建敲除或过表达 MDH2 的衰老小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs），研究人员发现， MDH2 敲除会降低细胞衰老标志物SA-β-gal染色的阳性率和衰老相关基因 p 16 ^INK4a 表达水平，而过表达则相反，这提示，MDH2可调控细胞衰老过程。

MDH2可调控细胞衰老过程

进一步，研究人员想知道磺酰脲类降糖药对MDH2的影响，通过测试多种磺酰脲类降糖药，研究人员发现，只有格列本脲对MDH2的抑制效果最好。

而接下来的体内外实验则证实，格列本脲可通过抑制MDH2的活性，不仅显著降低了SA-β-gal染色的阳性率、 p 16 ^INK4a 的表达水平，以及衰老相关分泌表型相关因子的分泌，还显著延长了自然衰老小鼠的寿命。更重要的是，研究人员发现，格列本脲的这种抗衰老功能是依赖于MDH2的。

体内外研究证实， 格列本脲可通过抑制MDH2的活性，实现抗衰

机制上，研究人员发现，抑制或敲除 MDH2 会干扰三羧酸循环 （诱导有氧糖酵解途径，增加线粒体活性氧水平） ，并增强甲硫氨酸循环通量 （ 可提高甲基供体S-腺苷-L-甲硫氨酸合成，增加组蛋白甲基化） ，这进一步促进了组蛋白，尤其是与延缓衰老有关的关键组蛋白，即H3K27的三甲基化水平，从而调节了衰老相关基因的表达，并缓解了衰老表型。

研究机制图

总之，该研究不仅揭示降糖药格列本脲缓解衰老表型的机制，还找到相应的抗衰靶点。这一结果不仅提出了可通过靶向MDH2来缓解衰老的新思路，也为未来衰老干预药物的研发奠定了基础。

同时，本文作者也指出，还不清楚长期使用MDH2抑制剂格列本脲是否会对能量代谢产生影响，还需进一步研究其在抗衰老方面的临床应用。

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