*仅供医学专业人士阅读参考
我们知道，人类疱疹病毒（HHV）与阿尔茨海默病（AD）风险增加有关，但是这背后的机制我们了解的还很少。
转座子（TE）是一类可以在基因组中移动的DNA序列。正常情况下，转座子通常处于沉睡状态，但近年来有研究显示，病毒感染可能会激活TE，而TE的失调也与多种神经退行性疾病有关。
那么，HHV感染是否会通过激活TE来影响AD进展呢？
为了回答这一问题，
近期美国克利夫兰诊所程飞雄团队发表了一项重要研究成果，他们通过对两个人脑生物样本库中的基因组数据进行分析后发现，
HHV阳性的AD患者大脑中存在广泛的TE失调，其中逆转录转座子长散布核元件-1（LINE-1）会在星形胶质细胞中出现特异性激活
。
随后，研究人员发现，
LINE1激活后会通过长程增强子-启动子染色质相互作用机制，上调与AD相关的基因
NEAT1
（lncRNA核富集转录体1）
的表达，最终促进了AD进展。而LINE1的异常激活则可以通过抗HHV药物
（
如伐昔洛韦和阿昔洛韦，有效成分都是阿昔洛韦）
部分逆转
。
此外，在真实世界患者数据分析中，研究人员也证实，
伐昔洛韦和阿昔洛韦均与AD风险降低有关。而体外tau聚集模型实验则进一步证实，伐昔洛韦不仅能减少LINE1的激活，还能促进内源性tau聚集物的降解，减轻tau蛋白的磷酸化
。
研究发表在
Alzheimer's & Dementia
上[1]。
论文首页截图
为了探索HHV感染是否与AD患者大脑中TE的激活有关。研究人员先是分析了两个人脑生物样本库（ROS/MAP和MSBB）中的基因组数据，结果发现，AD患者的大脑中HHV RNA的丰度要明显高于认知健康的对照人群。此外，研究还发现，HHV RNA的丰度与Braak分期和临床痴呆评分呈正相关。以上这些结果再次证实，HHV感染与AD进展有关。
接下来，研究人员继续在ROS/MAP大脑生物样本库中，比较了HHV阳性AD患者（n=24）与HHV阴性认知健康对照人群（n=24）的大脑中TE的失调情况。结果发现，HHV阳性的AD患者大脑中存在广泛的TE失调（427个TE被激活了），其中LINE1亚家族转座子失调最为明显。
HHV阳性的AD患者大脑中存在广泛的TE失调
而根据细胞类型特异性差异表达分析，研究人员发现，LINE1会在星形胶质细胞中出现特异性激活。进一步转录因子-基因共现分析显示，在星形胶质细胞中，LINE1亚家族成员L1M4c激活会通过长程增强子-启动子染色质相互作用机制，上调与AD相关的基因
NEAT1
的表达
（
NEAT1
表达上调与
Aβ病理和tau病理有
关
）
，最终促进了AD进展。
随后，研究人员还在HHV阳性AD患者大脑和HSV-1（常见的HHV）感染的大脑类器官中证实了，
NEAT1
的确存在显著上调的现象，且
L1M4c
的激活
与Braak分期呈显著正相关。
转录因子-基因共现分析结果
此外，研究还发现，在星形胶质细胞中，LINE1的其他亚家族成员（如L1MA9和L1MA2）的激活会上调
PPARA
基因和
clusterin
基因的表达，而这两个基因则分别与神经炎症和Aβ病理有关。
LINE1亚家族成员激活对AD病理的影响
以上研究提示，HHV感染可能通过激活特定的转座子，来影响AD相关的基因表达，从而促进AD进展。
进一步，研究人员想知道，抗HHV感染药物
（如伐昔洛韦和阿昔洛韦，有效成分都是阿昔洛韦）
能否改善TE失调的现象，结果发现，在HSV-1感染的大脑类器官模型中，TE失调的现象可以被阿昔洛韦部分逆转
（抑制了143个转座子的激活，其中LINE1亚家族成员占30个）
。
最后，研究人员还在美国的一项大型索赔数据库
（Optum数据库，共涉及604026人，年龄大于60岁）
中评估了抗HHV感染药物对AD发生风险的影响。结果发现，伐昔洛韦和阿昔洛韦均与AD发生风险降低有关，其中伐昔洛韦降低的最显著（HR=0.803）。
真实世界数据分析
而体外tau聚集模型（HEK293 tau P301S）实验则进一步证实，伐昔洛韦不仅能减少LINE1的激活，还能促进内源性tau聚集物的降解，减轻tau蛋白的磷酸化。
伐昔洛韦改善tau病理
总之，这项研究不仅揭示了，HHV感染会通过激活转座子来促进AD进展，还通过抗HHV药物的实验验证了，伐昔洛韦或能成为AD预防的新策略。
