摘要
背景：先前有一项三期研究表明，预防性全脑放疗将减少小细胞肺癌症状性脑转移的发生率及延长总体生存期。然而，由于该项研究在病人入组前缺乏颅脑成像图以及在化疗方案及放疗剂量方面具有不一致性，该结果引起了不断的争议。本项临床3期研究将重新评估在全期小细胞肺癌中预防性全脑放疗的效用。
方法：本研究为一项随机，开放，来自47家日本机构的多中心三期试验。入组小细胞肺癌患者，其对于铂依赖的双联化疗反应广泛以及MRI显示无脑部转移，将随机按1：1的比例分为试验组和对照组，前者讲接受预防性全脑放疗（2.5Gy/日*10日）。所有入组病人将在入组后3月、12月、18月、24月接受颅脑MRI评估。通过计算机系统进行随机分配。主要终点指标为总体生存期。
结果：2009年4月3日至2013年7月17日期间，总共224名患者入组并随机分组（试验组为113名，观察组为111名）。2013年6月18日，入组的前163名患者，运用贝叶斯估计显示试验组死亡率明显高于观察组，导致研究目的失效，提前终止试验。在最后的研究分析中，试验组中位总体生存率为11.6月，观察组为13.7月。频率最高的三级以上的副反应为厌食症（试验组为6%，观察组为2%）、抑郁（3%，1%）和下肢肌无力（1%，5%）。两组均无治疗相关的死亡。
结论：在本项研究中，针对小细胞肺癌预防性全脑放疗未延长总体生存率。因此，无论小细胞肺癌患者对首次化疗反应如何，预防性全脑放射并没有必要，且在随访过程及无症状脑转移治疗过程中，有必要通过MRI评估患者脑转移的状态。
在2009年4月3日至2013年7月17日期间，入组了224名患者并进行随机分组。第一次中期分析包括于2009年4月3日至2012年7月13日期间日租的163名患者。当165患者入组后，由于分析时2名患者的病例报告未提交未纳入中期分析。截止于2012年10月31日，入选的病人中位生存期为11.3月（试验组为11.2月，对照组12月）。其中73%的试验组病人已死亡，对照组为63%。163名患者基线特征无差异。运用贝叶斯估计显示试验组死亡率明显高于观察组，因此，结合独立数据及安全性监察委员的讨论，于2013年7月17日提前终止试验。
最终入组224名患者（试验组为113名，观察组为111名）。所有患者均可行效用分析，试验组113名患者中有7名未纳入安全性分析，其中2名由于伴发病的恶化（严重的心律失常，皮肌炎）。
基线特征表显示两组患者在年龄、性别、ECOG、首次化疗反应、首次化疗疗程、首次化疗方案方面均无明显差异，且均以男性、ECOG=0-1为主，首次化疗疗程以4次、部分缓解占大部分。
截止于2015年7月21日，224名患者的中位生存期为11.9月，试验组94%患者死亡，对照组为89%。195名患者死于小细胞肺癌进展（104 vs 91），3名死于感染，2名死于肺炎，1名死于小脑出血，2名死亡原因未明。两组总体生存期并无差异：试验组为11.6月，对照组为13.7，p=0.094。试验组1年生存率为48.4%，2年为15%；对照组1年生存率为53.6%，2年为18.8%。
结合整项研究，预防性全脑放疗组的113名患者中54名(48%)发生了脑转移，对照组111名患者为77名（69%）。试验组脑转移发生率于6、12、18月分别为15%、32.9%、40.1%，观察组为46.2%、59%、63.8%。
两组间的无进展生存期（PFS）并无明显差异：预防性全脑放疗组为2.3月，观察组为2.4月，p=0.75。
入组后3月的副反应事件如下表。发生率最高的3级以上的副反应事件为厌食症（6%vs2%），抑郁（3%vs1%），以及下肢肌无力（1%vs5%）。两组均无治疗相关的死亡。在此研究分析中，有212名患者（107名vs105名）于入组时参与简易精神状态测试评估（MMSE），入组后12月后有83名（37名vs46名），24月有13名（5名vs8名）。通过威尔科克森计算3次测试结果，均显示两组间并无明显差异。
研究终止后，试验组中54名脑转移患者中有25名接受了脑转移放疗，观察组中77名患者中为64名。试验组中有99名患者（88%）接受了二线化疗，观察组中有99名（89%）。
文献来源：Takahashi T, Yamanaka T, Seto T, et al.Prophylactic cranial irradiation versus observation in patients
with extensive-disease small-cell lung cancer: a multicentre,
randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2017 Mar 23. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30230-9.
