破局之策，口服长春瑞滨软胶囊成为ALK阳性NSCLC靶向耐药后的又一选择——病例分享

患者：女，66岁。

主诉 ：诊断左肺上叶腺癌8月余。

既往史 ：多年前“结核”病史，具体不详。糖尿病，口服二甲双胍，血糖控制可。

个人史： 无烟酒嗜好。

查体： 身高161cm，体重58Kg，体表面积1.59m 2 ；患者生命体征平稳，ECOG评分1分，颈部淋巴结未触及，双肺查体未见明显异常。

现病史 ：2024年3月，患者因出现气短、咳嗽、背部不适等症状，于外院就诊，查CT提示左肺上叶占位，左锁骨上淋巴结及纵隔淋巴结肿大，大者1.1cm。外院支气管镜示：中低分化腺癌。PD-L1 TPS 35%，基因检测：EML4-ALK Fusion E13:A20阳性 丰度45.13%。TP53 exon7c.734G>T p.245V阳性，丰度37.41%。

临床诊断：肺腺癌

治疗过程：

靶向治疗：
2024年5月7日-2024年9月27日，予阿来替尼 600mg bid治疗。治疗过程顺利，患者耐受性良好，最佳疗效达到PR。
2024年9月26日复查，胸部CT提示肺部病灶增大；脑MRI提示转移。

2024年9月29日-2024年10月27日，予布格替尼 前7日90mg qd、后增加至180mg qd 口服治疗。患者用药期间出现纳差，背部疼痛加重，发热，乏力等症状并逐渐加重。外院检查提示重度贫血。复查提示疾病进展（PD）。

化疗及联合治疗：

2024年10月28日，开始予长春瑞滨软胶囊60mg/每周口服治疗，同时进行抗炎、升血小板等对症治疗，患者精神状态逐渐好转。

2024年11月4日，予“长春瑞滨软胶囊60mg/每周+阿来替尼600mg bid”联合治疗，患者症状稳定，查血常规示轻度贫血。经临床评估后，继续原方案治疗，定期复查血常规。

2024年11月18日，开始“长春瑞滨软胶囊80mg/每周+阿来替尼 600mg bid”联合治疗。在治疗过程中，患者出现了Ⅳ度骨髓抑制、腹胀，及时予以对症处理,并于2024年11月25日,停用抗肿瘤治疗。目前患者在对症支持治疗中。

CT示：

肿瘤标志物明显下降：

随着分子检测技术和精准医学的兴起，表皮生长因子受体（EGFR）突变、ALK融合等肺癌关键驱动基因被相继发现，并极大地推动了靶向治疗药物的发展。在NSCLC患者中，最常见的ALK融合基因是棘皮动物微管相关蛋白样4-ALK（EML4-ALK），其发生率为3%~7% [2] 。ALK-TKIs通过抑制ALK融合蛋白磷酸化来发挥抗肿瘤作用，已被国内外多部指南和共识推荐用于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的一线治疗 [2-4] 。

本例患者经基因检测确诊为EML4-ALK融合突变。全球多中心Ⅲ期ALEX研究数据显示，阿来替尼一线治疗的中位PFS为34.8个月（vs 克唑替尼组10.9个月），5年OS率为62.5%（vs 克唑替尼组45.5%），且耐受性良好 [5] ，已被推荐用于晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗 [4] 。本例患者初始接受阿来替尼靶向治疗，病情得到了有效控制，最佳疗效达到PR，且耐受性良好。然而，患者最终会对TKI产生耐药。ALK融合基因阳性NSCLC患者的耐药机制复杂多样，包括依赖ALK信号转导通路（ALK基因扩增和激酶域突变）、不依赖ALK信号转导通路（旁路激活和组织类型转化）以及伴随基因（EGFR、KRAS和TP53等）的改变。获得性的分子生物学耐药，如ALK激酶域突变、ALK基因扩增和旁路异常激活等，是影响ALK阳性NSCLC靶向治疗效果的重要因素 [6] 。因此，认识和探索ALK激酶域耐药突变的发生机制和优化未来应对策略是ALK阳性NSCLC治疗中亟待解决的问题。

在治疗四个月后，本例患者复查时发现肺部病灶增大。对于ALK阳性NSCLC，中国临床肿瘤学会（CSCO）推荐第一代TKI一线治疗失败后，使用阿来替尼或塞瑞替尼（Ⅰ类）或恩沙替尼或布格替尼或洛拉替尼或伊鲁阿克（3类） [4] 用于二线治疗，其中优先推荐赛瑞替尼、阿来替尼和布格替尼作为二线治疗 [7] 。布格替尼作为第二代ALK-TKI，能够靶向作用于ALK、ROS1以及胰岛素样生长因子-1受体（IGF1R）等。此外，布格替尼还对包括T790M突变在内的EGFR缺失和突变表现出良好的活性，对与克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼耐药相关的17个ALK突变体显示出体外抑制活性 [8,9] 。2022年WCLC大会中报道了对ALTA-2和J-ALTA研究的综合疗效和安全性分析，结果显示，布格替尼在阿来替尼等ALK抑制剂治疗后疾病进展的晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者中具有良好疗效和安全性 [10] 。遂临床换用布格替尼进行治疗，然而，在治疗期间，患者出现了重度贫血以及纳差、背部疼痛加重、发热、乏力等症状，外院检查提示重度贫血，复查提示PD，导致临床暂停靶向治疗。后续治疗的选择需要综合考虑多种因素，包括耐药机制、患者的整体状况以及可用的治疗方案等。

在癌症治疗领域，靶向治疗无疑是精准医疗的“利器”，但临床实践中，部分患者即便接受了高效的靶向治疗，病情仍可能迅速恶化。靶向治疗失效的原因复杂多样，涉及肿瘤异质性、旁路激活与信号逃逸、基因突变、肿瘤微环境和代谢、患者自身免疫力、靶向药物的耐药性以及基因检测的精准度等多个方面。通过优化治疗方案，例如采用联合治疗和多线治疗策略，以及在必要时改用化疗，可以有效应对快速进展，从而改善患者的预后。ALESIA研究7年随访数据结果亦显示 [11] ，阿来替尼组的后线治疗方案包括以三代药物为主的ALK-TKIs、化疗、抗VEGF治疗、免疫治疗、放疗等。

化疗一直是肺癌治疗中不可或缺的重要手段。在靶向药物出现之前，化疗是不能手术切除肺癌患者、不耐受手术切除肺癌患者及局部晚期肺癌患者手术切除后辅助治疗的主要选择。即使在靶向药物广泛应用的今天，化疗依然是临床治疗的基石。长春瑞滨，作为一种长春花碱类抗肿瘤药物，可通过抑制微管蛋白来阻止肿瘤细胞的有丝分裂并使其走向凋亡。它具有广谱抗肿瘤活性，药代动力学稳定，不受饮食、年龄、人种等因素的影响，长期治疗中能保持稳定的吸收和排泄，不会引起体内药物蓄积，且毒性较低 [12] ，是晚期NSCLC的经典化疗药物。且口服剂型不仅可以提高患者的生活质量，也有助于节约社会医疗资源。

一系列Ⅱ期临床试验以及一项Ⅲ期临床试验中对长春瑞滨软胶囊在NSCLC中的疗效及安全性进行了探索 [13] 。一项对比紫杉醇和长春瑞滨治疗NSCLC的研究结果显示，紫杉醇组（35例）中9例患者达到完全缓解（CR）（25.7%），11例患者达到PR（31.4%），13例患者病情稳定（SD）（37.1%），2例患者PD（5.71%），有效20例（57.1%）；长春瑞滨组35例中8例CR（22.9%），13例PR（37.1%），11例SD（31.4%），3例PD（8.6%），有效21例（60.0%）；两组有效率比较无显著性差异（P＞0.05），两组不良反应经适当处理均可耐受，不需中断治疗，且研究结果提示长春瑞滨治疗更具经济性 [14] 。另一项在131例晚期NSCLC患者中比较口服长春瑞滨60mg/m 2 或静脉使用长春瑞滨25 mg/m 2 联合顺铂一线治疗的疗效的Ⅱ期研究结果亦显示 [15] ，两组客观反应率（ORR）分别是25.8% vs 23.1%，中位无进展生存期（PFS）分别是4.6个月 vs 4.9个月，中位总生存期（OS）分别是16.1个月 vs 19.0个月，疗效上没有显著差异。然而，口服长春瑞滨组的3~4级中性粒细胞减少（44% vs 86%）和发热性粒细胞缺乏症（6.1% vs 9.2%）不良事件（AE）发生率更低。长春瑞滨的另外一种剂量方案可以保证疗效的同时降低不良事件的发生，一项研究纳入了270例接受任何线别口服长春瑞滨节拍化疗患者的研究结果显示，治疗3/4级不良反应（AE）的发生率仅为2%，且未发生治疗毒性导致的死亡 [16] 。可见，口服长春瑞滨软胶囊在保证疗效的同时，AEs发生率更低，这不仅有利于提高患者的用药依从性，而且有助于降低患者的就诊次数和经济负担 [12-16] 。

尽管ALK阳性突变常被誉为“钻石突变”，但并非所有携带该突变的患者都能获得良好的预后。本例患者在接受靶向治疗时出现了快速进展，二线ALK-TKI治疗的疗效同样不尽人意，且患者在治疗过程中出现了不良反应，导致身体状况欠佳。然而，在三线治疗中改用长春瑞滨进行化疗后，影像学CT检查结果显示病灶明显缩小，且肿瘤标志物也明显下降。这一治疗转变不仅为该患者带来了新的希望，也为其他靶向治疗效果不佳的患者提供了新的治疗思路。

此外，研究显示，在阿来替尼一线或二线治疗后进展的患者中，阿来替尼联合治疗仍可为患者带来8个月左右的中位PFS [17] ，而相对于单药化疗，ALK-TKI联合化疗可以为患者带来更长的PFS [18] 。遂患者在病情好转后继续长春瑞滨软胶囊联合阿来替尼治疗，但治疗期间，患者出现了轻度贫血、Ⅳ度骨髓抑制、腹胀等不良反应，先对症支持治疗中。临床仍需更多更佳的治疗药物或联合治疗方案，从而进一步改善患者的预后和生活质量。