破解阿尔茨海默核心谜题！神经炎症诱发痴呆的真相揭晓，带来治疗新靶点

学术经纬 · 公众号 · 医学 · 2025-03-19 10:01

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▎药明康德内容团队编辑

长期以来，人们对阿尔茨海默病（AD）的研究往往聚焦于AD的两大核心病理特征——β淀粉样蛋白（Aβ）异常堆积，以及tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结。直到最近，科学家们才意识到， 炎症过程可能是AD进展的重要驱动因素，因此神经炎症的调控机制逐渐成为研究焦点。

2012年，柏林夏里特医学院Frank Heppner教授团队就在一篇《自然-医学》论文中指出，阻断两种白细胞介素 IL-12 和 IL-23 ，可以显著减少小鼠大脑中与AD相关的变化。然而，这些变化驱动AD的潜在机制仍然不明确。

在一项近期发表于《自然-衰老》的研究中，Heppner教授与Max Delbrück分子医学中心Nikolaus Rajewsky教授带领的团队十年磨一剑， 揭示了炎症信号分子IL-12促进AD进展的机制，并且为AD治疗提供了潜在靶点。

小胶质细胞是大脑中重要的免疫细胞，清除外来入侵者以及与AD相关的斑块。但随着年龄增长，在逐渐衰老的大脑中，一部分小胶质细胞的角色发生了逆转——它们不再起到保护作用，而是开始分泌炎症信号。

在众多免疫调节因子中， IL-12和IL-23因共享p40亚基的独特结构，在神经退行性疾病的炎症调控中呈现出复杂的双面性。早期研究证实，抑制p40亚基能够显著改善AD样小鼠的认知功能、减少Aβ斑块，但其具体作用靶点以及IL-12和IL-23的独立贡献机制仍然未知。

为了破解上述谜题，研究团队首先需要解决一个技术难题。在AD小鼠的大脑中，细胞会缠结在一起，此前的手段难以分离出单个细胞，用于单细胞测序分析。经过数年的探索，研究团队找到了一个巧妙的替代方案：他们不再执着于分离整个细胞，而是 从脑组织中提取细胞核，并对其中的RNA进行分析。 通过对公开数据的对比，研究团队确保了该方法中受分析的细胞的代表性。

图片来源： 123RF

研究团队对海马区超过8万个细胞核的转录组分析显示，IL-12受体亚基IL12RB2在神经元中强烈表达，而在少突胶质细胞中表达水平次之；与之形成鲜明对比的是，IL-23受体在整个中枢神经系统的转录信号均处于极低水平。在对人类AD患者尸检脑组织的分析中，这种表达模式得到了进一步的验证。

因此， 相较于IL-23，IL-12似乎才是推动AD相关症状的炎症信号。

在此前的研究中，IL-12因为在克罗恩病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中的作用而受到关注。IL-12会损伤两种关键的脑细胞，分别是产生髓鞘、对信号传输至关重要的 成熟少突胶质细胞 ，以及对认知和记忆尤为重要的 中间神经元 。

随着越来越多的小胶质细胞产生IL-12，越来越多的脑细胞受到损害。与此同时，剩余的功能性小胶质细胞需要承担更多的清理细胞碎片任务，这导致它们腾不出手来清除AD相关的斑块。

▲左图：形成神经纤维的神经元（粉色），以及分泌髓鞘（白色）来包裹这些神经纤维的少突胶质细胞的共培养；右图：IL-12的加入会导致神经纤维和少突胶质细胞显著减少，髓鞘也因此减少。 （图片来源：柏林夏里特医学院Heppner实验室）

研究团队在小鼠实验中验证了这一机制。通过基因敲除阻断了IL-12信号传导后， 小鼠的成熟少突胶质细胞得到恢复、少突胶质前体细胞向成熟阶段分化的阻滞现象被逆转。 此外，对小鼠脑组织的电子显微观测还显示， 轴突髓鞘的稳定性也恢复了正常，并且对突触可塑性至关重要的特定中间神经元也显著增加。 与此形成对照的是，敲除IL-23受体则未对Aβ代谢产生显著影响。

最后，人类脑组织分析也提供了临床证据。与同年龄段的健康对照组相比，人类AD患者大脑颞叶皮层中的IL-12蛋白表达增加，并且疾病越晚期，组织中的IL-12就越多。此外，体外实验显示，在IL-12的刺激下，人类少突胶质样细胞的反应强烈，这种反应模式与小鼠模型中的发现高度一致。

综上，研究指出， 少突胶质细胞和神经元IL-12信号传导（而非IL-23信号传导），是协调AD相关神经免疫串扰的关键炎症信号，IL-12也成为极具吸引力的AD潜在靶点。 由于已有IL-12抑制剂上市，研究团队希望在此基础上启动临床试验。

Heppner教授指出，AD的病因不是单一的，至少对于部分患者而言，疾病也会受到免疫系统控制，因此减缓神经退行性疾病需要联合疗法。鉴于IL-12可以在血液或脑脊液中测得，因此或许能够在疾病进展早期启动治疗。

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