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东南大学葛丽芹教授团队 Adv. Sci.：开发甘露糖修饰金属-多酚微胶囊重塑巨噬细胞表型助力肿瘤免疫治疗

高分子科技 · 公众号 · 化学 · 2025-03-05 11:50

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微胶囊因其独特的核壳结构而成为一种有前景的药物递送系统，可以装载货物或进行功能修饰。随着免疫疗法的发展，抗原、药物、免疫刺激分子或佐剂已被包封至微胶囊中，以实现高负载效率和可控释放，从而提高治疗效果。肿瘤相关巨噬细胞作为肿瘤微环境中的关键免疫细胞，其表型极化直接影响抗肿瘤免疫效果。 当前基于微胶囊载体的治疗策略多依赖外源免疫调节剂激活巨噬细胞，如何赋予递送系统自身免疫调节功能，成为提升肿瘤免疫治疗效率的重要挑战。

研究发现，糖基化蛋白可通过激活相关信号通路（如核转录因子 κB （ NF-κB ）和丝裂原活化蛋白激酶（ MAPK 通路）诱导巨噬细胞 M1 极化。作为一种合成糖基化蛋白的方法，美拉德反应是一种非酶促反应，涉及蛋白质的自由氨基与还原糖的羰基之间的反应。这是一种自然发生的过程，不需要额外的化学物质，并且可以在安全和可控的条件下进行。 D- 甘露糖（以下简称 “ 甘露糖 ” ）是一种还原糖，在被免疫细胞通过 C 型凝集素受体识别和摄取后在免疫调节中起重要作用。因此，甘露糖糖基化的蛋白质可能对巨噬细胞表现出高亲和力和免疫调节效应。具体而言，现有研究表明糖基化，特别是赖氨酸糖基化能改变蛋白质构象并进而诱导巨噬细胞表达促炎细胞因子，如 TNF-α 和 IL-1β 。团队之前的研究展示了通过在牛血清白蛋白微气泡（ BSA MBs ）上组装金属 - 多酚网络来一步生成功能性微胶囊。因此，他们进一步假设甘露糖糖基化的 BSA （ Man-BSA ）不仅可以作为微胶囊制备的模板，而且还能留在所得胶囊上诱导巨噬细胞极化，从而赋予微胶囊固有的免疫调节特性。

近日， 东南大学生物科学与医学工程学院葛丽芹教授团队联合海军医科大学冯飞灵教授、南京医科大学附属肿瘤医院刘方舟教授 ，通过创新的一步组装法，在甘露糖基化牛血清白蛋白微气泡（ Man-BSA MBs ）表面同时负载多巴胺修饰的透明质酸（ HADA ）与 Fe³⁺ ，成功构建具有免疫调节功能的金属 - 多酚微胶囊（ mMPMs ）。利用美拉德反应早期形成的 Man-BSA 经超声处理生成微气泡模板，随后通过 HADA 与 Fe³⁺ 的配位作用实现快速自组装。质谱分析表明， Man-BSA 中赖氨酸糖基化位点占比高达 94.88% 。实验证实， mMPMs 中的 Man-BSA 不仅能有效促进巨噬细胞内吞作用，还可诱导促炎介质积累，通过蛋白质组学和流式细胞术分析明确验证了其对巨噬细胞向 M1 型极化的驱动作用。随后，研究团队通过系统的体外细胞实验和体内动物模型证实了 mMPMs 能显著抑制肿瘤生长。该微胶囊无需外源药物即可直接诱导巨噬细胞 M1 型极化，显著增强抗肿瘤效果，为开发具有内在免疫活性的递送系统提供了新思路。

图 1. 甘露糖化的金属 - 多酚微胶囊的制备及其介导 M1 型巨噬细胞极化和调控肿瘤细胞死亡的机制（图源 Advanced Science ）

在这项工作中，研究团队通过优化美拉德反应条件（ 65°C 、 20 小时、甘露糖与 BSA 质量比 1:1 ），成功制备了 Man-BSA 。随后，基于 Man-BSA 微气泡为模板，通过 HADA 与 Fe³⁺ 的配位作用，一步自组装形成 mMPMs 。扫描电镜显示其表面光滑，平均粒径 5.26±2.04 μm 。紫外光谱显示 mMPMs 具有 pH 响应性。进一步， mMPMs 被发现可以显著促进巨噬细胞内化。活性氧检测显示， mMPMs 诱导的巨噬细胞内 ROS 水平较对照组明显提高，并上调促炎因子 TNF-α 、 iNOS 表达，同时抑制抗炎标志物 CD206 、 ARG-1 。流式细胞术证实， mMPMs 可将 M2 型巨噬细胞的 CD86 阳性率提升至 18.7% ，具有将 M2 表型巨噬细胞向 M1 表型重新极化的能力。蛋白质组学分析发现， mMPMs 激活巨噬细胞 NF-κB 信号通路，促炎因子 TNF-α 和前列腺素合成酶（ PTGS2 ）表达显著上调，同时抑制免疫抑制因子 MIF-CD74 轴。基因集富集分析表明， mMPMs 通过调控趋化因子分泌（如 CXCL2 ）和 T 细胞激活相关通路，重塑肿瘤免疫微环境。体外实验中， mMPMs 激活的巨噬细胞条件培养基使 4T1 细胞存活率降至 35% 。在 4T1 荷瘤小鼠模型中， mMPMs 治疗可抑制肿瘤体积生长，显著降低肺转移灶数量。免疫分析显示，肿瘤内 M1 型巨噬细胞比例以及 CD4⁺ 和 CD8⁺T 细胞浸润都明显提高。总的来说，该研究创新性地开发了一种具有内在免疫调节功能的甘露糖化金属 - 多酚微胶囊。通过精准控制美拉德反应保留高比例赖氨酸糖基化位点，结合微气泡模板与金属 - 多酚网络自组装技术，实现了无需外源药物的巨噬细胞 M1 极化调控。该微胶囊通过激活 NF-κB 信号通路、诱导 ROS 生成及促炎因子分泌，有效逆转肿瘤免疫抑制微环境，为开发新一代肿瘤免疫治疗平台提供了重要策略。

图 2. HADA 的合成以及 mMPMs 的制备（图源 Advanced Science ）

研究成果以 "Mannose-Glycated Metal-Phenolic Microcapsules Orchestrate Phenotype Switch of Macrophages for Boosting Tumor Immunotherapy" 为题发表于《 Advanced Science 》。东南大学生物科学与医学工程学院博士生谭鑫为第一作者， 葛丽芹 教授、 冯飞灵 教授、 刘方舟 教授为共同通讯作者。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415565

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