本文主要介绍了溶瘤病毒疗法及其相关试验的信息。溶瘤病毒是一种能够利用肿瘤细胞内抑癌基因的失活或缺陷进行复制并导致肿瘤细胞溶解死亡的病毒。该试验是关于一种名为OH2注射液的溶瘤病毒药物在人体内的安全性和耐受性评估，以及对抗晚期恶性实体肿瘤的局部瘤内注射治疗的疗效初步评估。该试验分为Ia期和Ib期，共有45人参与。
溶瘤病毒是通过遗传学改变具有复制能力的病毒，能利用肿瘤细胞中抑癌基因的失活或缺陷进行选择性复制，最终导致肿瘤细胞的溶解和死亡。
Ia期主要评估OH2注射液在人体的安全性和耐受性，以及生物分布和生物效应；Ib期进一步评估OH2注射液的安全性和耐受性，以及抗肿瘤疗效。
入选的受试者需是经病理和/或细胞学明确诊断的不能手术的III期或IV期恶性肿瘤患者，且满足其他相关条件。
该试验由北京大学肿瘤医院的郭军博士主导，相关试验信息可在CFDA“药物临床试验登记与公示平台”查询。
1.
试验药物简介
溶瘤病毒（oncolytic virus）是一种通过遗传学改变而具有复制能力的病毒，经过高度稀释的减毒病毒能利用肿瘤细胞中抑癌基因的失活或缺陷，选择性地在肿瘤细胞内复制，最终导致肿瘤细胞的溶解和死亡，而在正常细胞内它只是少量存在或不能增殖。利用这种病毒进行的肿瘤治疗称为溶瘤病毒疗法（
oncolytic viral therapy）或者溶瘤病毒免疫疗法（oncolytic immunotherapy
）。
用于溶瘤病毒治疗的病毒，可分为两大类：
1
）非基因重组的溶瘤病毒
，包括野生型病毒及自然变异的弱毒病毒株。有些病毒天然就具有肿瘤细胞趋向性，在肿瘤细胞中的复制比在正常细胞中更为有效。包括细小病毒、呼肠孤病毒、水疱性口炎病毒和新城病毒等。
2
）基因重组的溶瘤病毒
，也即对病毒基因组进行改造后，只能在肿瘤细胞内复制的病毒。包括单纯疱疹病毒、慢病毒和腺病毒等。
溶瘤病毒的多重杀瘤机制
1
）对肿瘤细胞的直接溶瘤作用
，也即
病毒性溶瘤作用
。溶瘤病毒选择性的在肿瘤细胞内不断增值复制，直接溶解肿瘤细胞；通过死亡的细胞释放出病毒颗粒，感染邻近的肿瘤细胞，产生级联效应，放大溶瘤效果，直至肿瘤细胞被清除（或者被免疫系统所识别）才终止。
2
）引发肿瘤特异性免疫应答
。肿瘤细胞破裂会释放大量的肿瘤抗原，从而诱导体内系统性肿瘤免疫应答（systemic immune response）。肿瘤特异性抗原可以被DC细胞呈递并诱导T细胞攻击未被感染的肿瘤细胞，例如CD8+ T细胞。这也是诱导免疫细胞攻击远端或者转移肿瘤的主要机制。同时，在这个过程中形成的免疫记忆可能使机体产生持久的抗肿瘤疗效。因此，溶瘤病毒的抑瘤活性是在病毒性溶瘤与免疫杀伤双重作用下获得的。
3
）插入外源性基因增强免疫效果
。把具有治疗作用的外源性基因插入到病毒基因组中，重组病毒感染肿瘤细胞后表达所插入的治疗基因，从而发挥抗肿瘤作用。例如插入粒细胞巨噬细胞集落刺激生物因子（GM-CSF）基因。GM-CSF适用于癌症化疗和在用骨髓抑制疗法时所引起的白细胞减少症，亦适用于治疗骨髓衰竭患者的白细胞低下，也可预防白细胞减少时可能潜在的感染并发症，还能使感染引起的中性粒细胞减少的恢复加快。
OH2注射液
是
采用
HSV-2为载体病毒，在病毒改造上与T-VEC相似（
2015年10月，FDA批准Amgen的溶瘤病毒药物T-VEC用于首次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除病灶的局部治疗。T-VEC的成功获批，标志着溶瘤病毒疗法成功进入主流临床。）
本试验的适应症是
晚期恶性实体肿瘤（如肺癌，乳腺癌，消化道癌，淋巴瘤，头颈部癌和肉瘤）的局部瘤内注射治疗
。
2.
试验目的
Ia
期主要目的：评价
OH2
注射液在人体的安全性和耐受性以及在人体的生物分布和生物效应。
Ia
期次要目的：初步评价
OH2
注射液抗肿瘤的疗效。
Ib
期主要目的：进一步评估
OH2
注射液在人体的安全性和耐受性；进一步评估
OH2
注射液抗肿瘤疗效。
Ib
期次要目的：评估
OH2
注射液在患者体内的生物分布特征；评估患者对
OH2
注射液的免疫反应性。
3.
试验设计
试验分类：
安全性和有效性
试验分期：
I
期
设计类型：
单臂试验
随机化：
非随机化
盲法：
开放
试验范围：
国内试验
试验人数：
45
人
4.
入选标准
1
经病理和
/
或细胞学明确诊断的不能手术的
III
期或
IV
期恶性肿瘤患者；乳腺癌、胃肠道腺癌、肝癌、宫颈癌、恶性黑色素瘤头颈部肿瘤、软组织肉瘤等优先入选。
2
缺乏常规的有效治疗方法或经常规方法治疗失败或复发。
3
男性或者女性患者，年龄
18~75
岁；身体一般状况评分
ECOG0~1
分；预计生存期
3
个月以上。
4
既往抗肿瘤治疗（包括内分泌，放
/
化疗，靶向治疗）结束
4
周以上（使用亚硝基脲类和丝裂霉素化疗者停药
6
周以上），并且已从既往治疗的不良反应中恢复到
1
级。
5
接受过大手术者需手术
4
周以后。
6
至少有一个可测量或可评价的病灶，该病灶适于进行瘤内注射。
7
无主要器官的严重功能障碍。
8
实验室检查：
a
）
WBC
≥
3.0
×
10^9/L,ANC
≥
2.0
×
10^9/L,PLT
≥
100
×
10^9/L,Hb
≥
90g/L
；
b
）血
BUN
、血肌酐在正常值上限
1.5
倍范围内；
c
）
TBIL
≤正常值上限的
1.5
倍；
d
）
ALT
和
AST
≤正常值上限的
2.5
倍；肝转移的病人不超过正常值上限的
5
倍；
e
）凝血功能正常（
PT,APPT
在正常值上限
1.5
倍范围内）。
9
女性受试者及其配偶在治疗期间和治疗后
3
个月内接受有效避孕方式。
10
出现生殖器官疱疹的受试者，需要疱疹结束后
3
个月。
11
自愿签署知情同意书，预期的依从性好。
5.
