【嘉宾 谢雨礼】CFDA最近的改革及其影响【华泰2017中期策略会】

主持人：下面有请第一位嘉宾谢雨礼博士，谢博士毕业于南开大学化学系，获得上海药物研究所的博士，在哥伦比亚大学从事博士后的研究，在美期间，谢博士曾默克任孵化中心的项目主管、从事新药研发，回国后在扬子江药业上海研究所所长、日本大冢制药的上海药物研发副总监、药明康德CMC办公室主任及制剂部的运营主管，现创业担任苏州偶领生物医药有限公司总经理，同时运营新药的立项、项目管理以及市场工作。谢博士有15年的新药研发与仿制药研究经验，熟悉医药领域的法典法规政策，现在有请谢博士给我们聊一聊CFDA最近的改革以及影响。

谢雨礼：谢谢代博士的介绍，现在我来分享一下最近非常激动人心的的CFDA改革，前天宣布正式加入ICH，真正与国际接轨，全球一体化的时代已经来临了，对我们这个行业的人都是一个极大的鼓舞，特别对下海做创新药的人而言更是如此。

首先改革的大背景，国家一直在说供给侧改革，我们已经逐步脱离做鞋做袜子的年代，开始做高科技的东西，解决我们内需或全球化的需求，我们知道食品安全，看病难、药品贵，这是老百姓抱怨最多的，最需要供给侧改革的，而我们的改革也是基于这个大的背景。

首先我们看老百姓对药品的需求是什么，我总结了三个层次的需求：一个是80%—90%的人对高质量、经济便宜仿制药的需求，这是大头，也是现在监管领导提及最多的；第二是可及性，老百姓能否及时地、经济地使用最好的药物，比如PD-1单抗；第三就是全球的普世价值——即创新，永远要满足未满足的临床需求。三个层次，我们与国际上都有很大的差距，而且在每个领域都有机会，就看大家怎么去做，而且是平行发展的一个机会。

药监局密集的出台一些改革政策，效率和力度非常大，尤其是17年3月开始几乎是颠覆式的改革，加速与国际的接轨，为加入CIH做准备。仔细去梳理这些改革，改革就是四个目标：第一个是及时加快审批，提高可及性。第二提高产品质量，第三鼓励创新，第四是降低药品的价格。这对我们行业来讲是一个双刃剑，前面这三个都是利好。

第一个大方向是加快审评。我们做一个仿制药至少7—10年，这是不正常的，在世界上其他国家没有这样的。另外由于商业保险处于弱势，我们主要靠国家医保制度，平均一个新药上市五年后才能进医保。从09版目录分析，新药上市时间，我们比发达国家慢3—4年，进入医保又要等3—4年，所以老百姓对一个最新药物的可及时间平均比美国晚8年，最夸张的药等了31年，因此药品的可及性障碍很大。

审批慢主要有三个客观原因，其一，我国行业集中度非常低，我国有五千多家药厂，有时候一个品种一百多家企业报生产，但审评编制人员很少，原来就120多人，一年看9000件申报资料。以前我们缺少优先审评路径，不管是创新还是临床急需药，大家都需要排队，美国FDA的工作人员高达5千名以上，而中国CDE过去只有120名审评人员，所以审评速度非常慢。15年开始改革就是解决这个问题，分三个方面：第一是重新定义新药和仿制药，建立快速审评通道，第二是集中审评清理挤压，第三是加快审批路径。

以前我们只有一种仿制药，其他都是新药，1—5类新药，这是不合理的，现在重新分类，新药分类，仿制药也分为仿国内与仿国外，比较符合国际惯例。一旦重新定义以后就出台了加快审批的路径，药监局给出十个情况，分为三大类，第一鼓励创新，第二是解决未满足的临床需求，比如特别便宜但没人生产的儿童药，第三是鼓励高质量。另外是为了加快审批，把整个审评流程进行简化和规范化，力度也非常大。另外还调整仿制药的申请费用，以前申请免费，现在把申请费用提上来了，从而抑制多余的申请，还有改革三报三批、两报两批，包括备案制改成大临床批件制，所以做大量的工作。

第二个大方向是提高产品的质量。中国自己企业生产的药品与进口药品从CFDA的批件上显示等效，但丁香园曾调研千名医生，87.5%的医生认为仿制药不如原研药，从用户体验而言，国产与进口有差距，原因何在呢？第一个是评价。举个例子，CRO之前合约里是BE不通过可以不收费，但站在科学的角度将，即使是TEVA来做，有些产品BE通过率都是小于50%的，而我国现在100%的通过率是有猫腻的。第二个是工艺核查，因为一些历史原因，我们生产的工艺和申报的工艺不一样，这就是我们质量差最重要的原因，我们审查不严格，数据可以作假。所以这次改革出了三个措施来解决这个问题，第一是把审批标准提高，整个审批体系升级，第二是仿制药一致性评价，第三是打假。升级做了很多工作，改了一些法律法规。另外把审批队伍质量素质提上来，然后把以前的标准提高，仿制药一定要达到跟原药的一致等等。打假是这个改革非常关键的，因为标准再高，如果存在造假，也是枉费，这次法规的提出，临床造假是可以判刑的，是非常严肃的事情，有利于质量的提高。

第三个改革的方案是创新。中国是仿制药大国，但不是强国，因为没有太多创新药。过去我们上市1类新药30多个，但大部分都销售得不尽人意，有几个原因：第一是过去我们上市的新药没有真正的临床价值；第二是一类新药没有医保支持，卖不起来。如此一来，高昂的研发成本并不能支持后续的资金回笼，药企没有做创新药的动力；第三是高水平重复，比如PD-1现在国内有一百家在做，最后可能导致价格竞争，利润稀薄，这些都是需要在政策上进行引导，所以改革任重而道远。站在国家的政策上，创新的鼓励是第一位的，比如现在也在推进MAH制度，以前为了控制风险，中国有药证必须有GMP工厂，否则无法申报，这也是阻碍创新的，比如研究机构就无法做创新药，现在的MAH（药品上市许可持有人制度）更加鼓励创新。

2017年全面跟FDA接轨，也是鼓励创新。首先是进口药品的改革，后面是四个鼓励的文件，然后加入ICH，短短几个月初步完成国际接轨。比如进口药品管理改革也很重要，我们把国际药进入中国的标准降下来了，以前你要拿到中国报，必须要在国外进入了二期才能在中国申报临床，这意味着需要等个一年半。所以美国一些新药进入中国，如果不是特殊情况一般都要耽搁五六年，现在全部都放开了。现在就是以鼓励创新为目的，将前面所提的具体措施进行进一步细化，比如说前两天解决了有条件批准，就是在二期临床样本量较小时，如果产品已经看到疗效，可以先批准上市，再进一步做三期，如果不行再撤销，这样是有利于创新药上市的。还有政策利好就是支持临床应用的医保定价，这个看似已经超过了CFDA范围，但我们注意到毕局长也是卫计委副主任，所以是联动的。

中国以前创新药非常少，所以中国进行真正临床研究的非常少，PI也少，有经验的临床机理也少，不知道临床试验怎么做，这也是国内做创新药的最大挑战。现在临床试验放开，仅需备案即可做，但对于企业而言，它一个非常好的品种，并不一定愿意交给县级医院做临床医院，还是更倾向于大城市的大医院，所以改革是自上而下的政策刺激，真正要落地还是有一段过程，但改总比不改好。比如机构放开，IND申请60个工作日，只要60天没有反对意见马上通过。另外一个很重要的是要接受境外的临床数据，所以现在很多风投支持各种各样的医药商业模式，把国外临床二三期药直接进入中国，以前很难、现在很容易，因为国外的数据国内也认。数据互通对仿制药意义非常重大，因为现在做一致性评价,费了人力物力做个仿制药BE好不容易通过了美国的，还要来做国内，如果数据等价，这样我们通过INDA的品种会越来越多，形成产品组合，在海外就慢慢拥有议价能力，这样就可以打开海外市场。最后是支持同情用药，类似于FDA同情用药，没有参加临床试验的也可以用我们这个药。

另外提出了注射剂的再评价。一是规范注射剂的审评，中国是注射剂泛滥的国家，这次改革提出来，能口服的注射剂不批，能肌注的静脉注射不批，严格规范审批。二是注射剂再评价，如果包括中药注射剂的话一批企业会死掉。三是针对学术推广行为，这是打击带金销售、关系营销，要规范学术推广。

第四个大方向是药品降价。根据相关数据，全球15种最常见的肿瘤一线仿制药，中国的费用最高。这也是反直觉的：中国作为一个发展中国家，费用比印度高很多，甚至比美国都高。其实，我们的药品价格虚高，当然不是一概而论，但确实存在这样的情况，所以老百姓的抱怨是有道理的，不是无中生有。为什么我们的药很贵？就是以前我们国家对医院的投入不够，通过以药养医，在药里面提点成，这样国家就不用出钱给医生发工资了。这个出发点是好的，但是造成了以药养医现象，药品价格虚高。因为它打着质量层次招标政策进行单独招标、单独定价，可以把价格定的很高，这样空间就很高，空间很大、销售就很猛。现在改革是两票制（不让洗钱）和医院零加成，喊了很多年了，但是没有解决核心问题，因为以前药品价格高为了增加医生收入，但是现在医生的收入问题没有解决。

未来中国市场将逐步走向成熟。现阶段我国市场并不成熟，我们有专利药、原研药、原研非专利药、仿制药三级结构，原研非专利药（专利过期、价格不降，继续垄断市场）只在中国有，现在改革就是要把原研非专利药改掉，以形成二级结构，只剩下专利药和仿制药，这也是一致性评价的终极目标。另外一个是价值链整合，在美国一个发明、生产药物的药企能够拿到这个价值链的70%，但是中国的药企如果没有销售渠道，生产和发明药物的企业只能达到20%。100块钱拿20块钱怎么创新，怎么提高药品质量？必须要改变这个现实。

再讲一下改革对行业的影响。首先看传统药企的影响，对于大多数企业一致性评价时间很紧，难度很大。我们中国的仿制药一致性评价不是一个简单的做一个测试就可以结束，我们的一致性评价就是重新开发一个药，这个非常难。一致性评价的实际困难大家也知道，做BE原来只有156个基地，资源紧缺。现在批件一天发很多，拿到批件在医院外面排队，等着做BE。临床核查也是，以前国内企业非常喜爱3.1类新药，不论专利还剩多久，先开始仿制，拼拼凑凑着手申报，现在拿着医院的临床批件，进退两难，如果不做可能就浪费了，但如果做可能过不了。

所以很多企业就变得很迷茫：特别是年销售额几千万上亿的小企业，以后该往何处去。其实仔细体会这个改革的信号没有什么好迷茫的，以后中国的药企就是这三个方向：一个是高质量仿制药（达到一致），二个是做创新药，三个要开拓海外市场。当然这三条路没有一条好走。仿制药竞争很激烈，创新药成功率很低（小分子创新药进入临床后成功率7.5%，也就是10个药最后也只能进1个，而1个药背后是好几个亿的投入），海外市场准入困难，海外市场最大的一个挑战就是我们没有产品组合，比如一些出口药企做了十几二十年在国外就是那么几个品种，国外行业集中度非常高，国内就几个产品，国外不屑于同我们谈。但是我们现在做一致性评价，做临床BE对这个现象会有所改观，像恒瑞这种大企业有可能最终会打开海外市场。

所以改革给传统药企带来的机会就是这样，一是产品要升级,二是鼓励未满足的临床需求比如儿童药，三是构建创新药物的鼓励机制。

所以一致性质量升级，最大的机会就是原研将释放部分市场份额，但这里有一个前提条件，你一定要做到跟它一致，而中国的非专利原研药长期垄断市场最重要的原因是技术门槛，也是单独定价单独招标，但未来的仿制药一定是国际接轨的，一致性评价后，一定是招标政策改革，原研取消单独招标，仿制药迎来机会。

这次改革对创新型企业非常利好，会催生一批新的商业模式，比如引进国外的产品，也有利于原创产品走向国外。但是对于企业做什么样的创新需要去思考，什么样的企业做什么样的事。对于小公司，没有营销渠道，再去做me-too可能很难了，但是像大的传统企业还能做me-too，因为只要支付能力的差异在，me-too永远可以做。me-too也可以成功，只是背后的逻辑不一样，有的是me-better，有的是利用支付能力的差异，有的是靠强烈的推广。这次改革对me-too的改变很大，一个是审评标准的提高，因为原研药进入中国市场非常快，如果跟着太慢需要做头对头的比较，成功率是较低的。另外一个就是，现在与20年前不同，现在me-too竞争十分激烈，各类公司前来参与，如果只做没有临床价值提升的me-too，不但面对研究风险，还有市场风险，因此企业是要精准定位自己的市场。

数据互认可以利于海外引入，提高可及性，但是也会加剧竞争。另外对于做我们原创新药是利好，因为ICH数据互认对于中国原创新药信心会提升，有利于原创新药走向世界，有利于大公司之间的合作。

改革利好CRO平台公司，但是加入ICH后，标准也提高了，对于投资方也是一个利好的消息。回顾历史，中国两次改革的元年，06年到15年，刚好是中国风投最活跃的两年，说明政策对风投的信心很重要。谢谢大家。

主持人：谢谢谢博士的分享，接下来大家可以进行提问。

提问：你举的例子更多是抗肿瘤药，它比较特殊。传统药物竞争格局是不是更多依托于销售领域或者是治疗指南，但是在中国远远没有做到往治疗指南方向去走。所以未来医生用药、支付以及药品价值连贯性您觉得是怎样的方向？

谢雨礼：你提的问题特别好，而且特别专业，me-too竞争确实是这样的，在中国就像你说的确实是这样，特别是在县市级医院，指南就做的很差，销售取决于你销售队伍的能力，但这个能力有时候不是学术推广的能力。像埃克替尼的推销，70%销售是在药店，而不是在医院，是通过口口相传的销售，因为对于病人而言，医保外的自己掏钱的药当然选择便宜的，而相较于同类药，埃克替尼更便宜。但是我觉得打价格战到最后对谁都不利。如果以后如果越来越多仿制药参与竞争的话，价格战可能就是新药把它当做仿制药来销售、来竞争，这是不利于创新的。但是中国的改革，要有一个过程，所以大家要放在十年刻度上考虑这个问题，我觉得中国市场会越来越规范，指南用的越来越多，me-too的竞争会更考验临床价值，终极目标是做临床价值的提升，做me-better、做原创。所以放在时间这个刻度上，一定是跟国际接轨的。

主持人提问：我想继续问我之前提出的药品可及性的问题，因为现在中国的药企里边大部分是上市的，或者是成规模的药企里面，真正利润上10亿的并不多，随着研发费用投入越来越大，它会觉得现在花钱捉襟见肘，因为第一投研发钱不够，会影响到我的净利润，如果不投，就感觉有点像在等死。无论怎么样都会很难。你如何看研发的支出效果？第二，我们去跟海外的创新药竞争，在这种情况下非常考验公司的团队以及策略。如果做不到特别好的话，我们怎么能够赶在国际新药进来前或者跟它差不多的时间上市，要不然后面也会很难上市，就是所谓的可及性怎么样做得到？对于一个肿瘤患者来讲一年负担20万不太可能，但是对于差一点的药，比如5万块钱，很多人都会用一用。所以这个问题对于药企本身，现在大家有没有相对的共识？

谢雨礼：代博士提了一个我们也非常困惑的问题，就是可及性跟创新性的问题。回答你这个问题，中国在相当长的一段时间，站在政府的角度上，可能会把可及性不是说摆在第一位，但是会摆在非常重要的位置上。中国的市场是由无数个市场组成的，每个市场不太一样。所以你去做一个me-too，只要这种差异存在，支付能力的差异、地域能力的差异存在，永远是可以做的，但是这不会成为你的救命稻草。另外行业集中度的提高，低水平、没有实力的、研发实力不强的企业淘汰是必然，一定会淘汰一批。再一个是市场的不平衡，支付能力的差异，造成了me-too还有一定的市场，但是这对于我们这个行业来说，站在一个长期的十年时间刻度上，这个大的方向是对的，是一定要与国际接轨的，小企业一定要被兼并的。