▎药明康德/报道
1. Can-Fite BioPharma：Namodenoson治疗NAFLD/NASH的2期临床试验，启动患者入组
小分子药物开发公司Can-Fite BioPharma宣布已经启动其在研化合物Namodenoson治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的2期临床试验的患者入组计划。Namodenoson是一款腺苷受体A3（A3 adenosine receptor，A3AR）拮抗剂，而此受体在癌症细胞和免疫炎症细胞上具高表达性，对其抑制能达到抗炎症和抗癌的目的。该项2期临床试验将评价经不同剂量Namodenoson治疗组和安慰剂对照组治疗后，患者肝脏甘油三酯（liver triglyceride）水平改变情况，从而判断其肝脏代谢功能改善情况。值得一提的是，Namodenoson用以肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）适应症相关2期临床试验也正进行中。
▲A3AR受体在正常细胞和炎症细胞表面表达情况不同（图片来源：Can-Fite BioPharm官网）
2. Gilead Sciences：FDA批准泛基因型丙肝新药组合Vosevi
美国FDA批准了Gilead Sciences公司产品新药Vosevi（sofosbuvir 400 mg/velpatasvir 100mg/voxilaprevir 100 mg）用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）成年患者，他们无肝硬化（cirrhosis）症状或仅患有轻度肝硬化。适用患者群体为先前用含有NS5A抑制剂方案治疗失败的基因型1、2、3、4、5或6成年病人，以及先前使用含有sofsbuvir但无NS5A抑制剂方案失败的基因型1a或3成人。Vosevi是一种含三种固定剂量成分的组合药片，其中两种为先前获批药物sofosbuvir和velpatasvir，以及一个新药物化学分子voxilaprevir（泛基因型NS3蛋白酶抑制剂）。针对先前已经接受过直接抗病毒药物sofosbuvir或NS5A抑制剂治疗的患者，Vosevi是首个获得FDA批准的治疗方案。
▲近年来Gilead Sciences公司获得批准的HCV新药组合（图片来源：Market Realist）
3. J Med Chem：华人学者发现芳基噁唑类化合物，抑制丙肝病毒入侵
美国国家卫生研究院（National Institutes of Health）肝脏疾病中心华人学者运用高通量蛋白筛选技术，发现基于芳基噁唑结构的药物分子具有抗丙肝病毒（HCV）特性。药理活性及其构效关系研究发现，此类别多项化合物具有良好效价强度，半数有效量（ EC50）均小于100nM。该项化合物属于病毒穿入和脱壳抑制剂，在病毒复制周期早期阶段进行介入，并且两款分子Hit 7a和 lead 7ii与现有丙肝药物联用时，显示出协同作用。值得一提的是，体内药物代谢动力学显示，lead 7ii不仅具有广泛肝脏分布率，较长半衰期，并且，也显示出较低肝脏毒性。此类化合物不仅作为了解HCV进展的分子探针，也有望成为HCV治疗的临床前候选品。
▲小分子药物可抑制HCV病毒进入肝脏细胞（图片来源：J Med Chem）
4. Scientific Reports：上海交大研究团队揭示，FGF21和CK18监测NAFLD中互补作用
早前有研究报告，在非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展中，参与血管生成、伤口复合和内分泌信号通路等多项功能的纤维母细胞生长因子21（FGF21）和上皮组织中重要成分细胞角蛋白18（CK18）水平均会上升。而借助逻辑回归模型和受试者接受曲线模型分析，并对上千名受试者队列研究，上海交通大学医学院吴广宇博士和李华婷博士旨在分析上述生物标志物在NAFLD不同阶段的作用。研究结果显示，FGF21水平可在早期作为评价肝脏纤维化的独立指标，而CK18蛋白片段M30和M65ED可作为肝纤维化患者NAFLD疾病进展的标志。这意味着，上述两者属于NAFLD疾病的不同阶段的生物标志物，并且具有高度互补性。
▲不同分组的FGF21、M30和M65ED基线水平比较（图片来源：《Scientific Reports》）
5. Journal of Human Genetics：维生素D合成相关基因多态性，丙肝疾病背后诱发因素
维生素D是一种主要在肝脏合成并具有多重生物学效应的脂溶性维生素，目前，多项研究表明维生素受体（VDR）可参与介导抗TGFβ-1/SMAD3通路作用，从而抑制肝脏纤维化。基于上述思路，研究人员提出假设，维生素D代谢相关基因突变或将影响慢性丙肝（HCV）进展。该项研究纳入600多名患者，并获得40多种参与维生素D代谢基因单核苷酸多态性（SNP）类型，在对其多项临床指标进行长达4年观察，研究人员发现大部分患者出现纤维化加剧，肝脏代偿性下降，生殖肝脏细胞瘤和肝脏死亡等症状。进一步结果显示，与上述不良事件高度相关11款SNP（P<0.05）中的基因DHCR7的4项多态性与肝脏代偿性失调相关（rs4944957, rs12800438, rs3829251 ，rs4945008），基因GC的2项多态性与肝纤维化和肝脏死亡相关（rs7041 ，rs222020），基因 CYP2R1的2项多态性与肝细胞癌相关（rs7116978，rs1562902）。另外，研究结果强调，基因TGFB1中rs1800469型与肝脏代偿性下降存在高度相关性，而另外11种多态性仍需大型研究来判断其对丙肝进展中的作用。
6. Science：Lasker奖得主建立丙肝疫苗动物模型
洛克菲勒大学（Rockefeller University）病毒学教授Charlie Rice博士和他的同事发现了一种可以在啮齿动物中模拟HCV感染这一疾病的方法，以论文形式发表在了国际主流学术期刊《科学》上。研究小组介绍了他们如何发现一种与丙型肝炎密切相关的病毒，但能够感染大鼠和小鼠。研究人员发现，这种新型动物模型概括了大部分人类疾病的症状，这一历史性突破将加速丙型肝炎疫苗的研究。
参考资料：
[1] Can-Fite’s Phase II NAFLD/NASH Trial with Namodenoson Set to Commence Patient Enrollment Following Conclusion of Successful Clinical Investigator Meeting
[2] U.S. Foodand Drug Administration Approves Gilead’s Vosevi™(Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) for Re-Treatment of Adults with ChronicHepatitis C Virus
[3] Development of an Aryloxazole Class of Hepatitis C Virus Inhibitors Targeting the Entry Stage of the Viral Replication Cycle.
[4] Complementary Role of Fibroblast Growth Factor 21 and Cytokeratin 18 in Monitoring the Different Stages of Nonalcoholic Fatty Liver Disease
[5] Geneticvariants underlying vitamin D metabolism and VDR–TGFβ-1–SMAD3 interaction may impact on HCV progression: a study based on dbGaP data from the HALT-C study
[6] New animal models for hepatitis C could pave the way for a vaccine
[7] Mouse models of acute and chronic hepacivirus infection
