百亿重磅市场持续加码，国内外药企再度发力布局，紧盯风口力图抓住更多机会。
日前，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）信息显示，东阳光药业的1类新药“HEC169584胶囊”获得临床试验默示许可，适应症为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH，曾称为NASH））。据东阳光药业招股书显示，HEC169584是一款用于治疗MASH的在研THR-β激动剂药物。
值得关注的是，此次获得临床试验默示许可的药物是东阳光药的第四款MASH药物，目前国内尚无同类药物上市。此前东阳光药已有三款药物也是设计应用于MASH创新疗法，包括针对NR1H4靶点的Fxr激动剂HEC96719，针对FGF21、GLP-1R双靶点的HEC88473和已获批临床的HEC138671。可以说东阳光药在MASH赛道领域可谓是全力以赴，接连重仓布局。
当下，MASH药物市场规模浩大已逾百亿，作为一个极具潜力的大赛道，市场持续增长的需求备受业界关注，国内药企如歌礼制药、众生药业、海思科等已经在布局NASH治疗新产品，分散在GLP-1、Fxr激动剂、THR-β激动剂等关键领域。
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），是一种代谢相关的综合征，严重者可发展为肝硬化和肝癌（HCC）。全球肝脏研究所估计，2030年全球将有3.57亿人的生活受到MASH影响。据弗若斯特沙利文预测，届时中国的MASH药物市场规模将增长至355亿元。
甲状腺激素（TH）主要分为α和β两大亚型，其中THR-β与脂肪生成和代谢调节有关，主要在肝脏表达。相关研究表明，THR-β选择性激动剂具有肝脏脂质代谢多重调控作用，能够促进肝脏脂肪的代谢和消耗，并且对进展性肝纤维化具有显著的改善作用。此外，有研究显示，THR-β选择性激动剂还能够降低心脏毒性。
MASH发病机制复杂，针对不同靶点的联合用药也已成为临床研发的新趋势。东阳光药在MASH这一领域，采取了前瞻性的布局。资料显示，HEC169584是一款用于治疗MASH的在研THR-β激动剂药物。据悉，HEC169584是东阳光药通过AI驱动的小分子药物设计平台获得的首个候选药物，团队利用HEC-GEN模型（一款基于稀疏图注意力神经网络的分子片段生成模型）基于THR-β靶标口袋生成了大量结构各异的配体小分子，并通过分子对接技术评估了它们与靶标蛋白的亲和力。通过上述AI技术手段，公司最终确定具有良好体内外药效、成药性和安全性的候选药物HEC169584。
临床前研究结果表明，HEC169584对THR-β细胞的体外活性高；肝靶向性强，肝血比达24.5 (AUC比)，可减少对甲状腺轴、心脏等组织的影响；在MASH伴肝纤维化小鼠模型中，具有改善肝功能、血脂、肝脏脂质、肝脏炎症、肝脏NAFLD活动评分及肝脏纤维化的效果。目前国内尚无同类药物上市，本次HEC169584成功获得临床试验默示许可后，东阳光药有望快速推进其临床进程，为患者带来新的治疗选择。
据悉，在东阳光药已公开的4款NASH创新药中，包括本次获得临床批件的HEC169584胶囊（THR-β激动剂），此前还有的三款MASH药物布局，备受市场期待。
HEC96719是一款FXR激动剂。FXR是最早鉴定的胆汁酸受体，属于激素类核受体超家族成员。目前，HEC96719正在开发用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的Ⅱ期临床试验。经国家药品监督管理局和各医院伦理委员会的批准，研究将在全国二十余家中心进行。目前多家医院正在进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行设计，评价HEC96719片在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）受试者中安全性、耐受性、有效性和药代动力学特性的（方案编号：HEC96719-NASH-201）Ⅱa期临床试验。
HEC88473注射液是一款Fc融合蛋白双重激动剂，将GLP-1和FGF21分子连接形成双靶蛋白，GLP-1单靶点药物主要应用于2型糖尿病患者血糖调节和减重治疗，而FGF21主要表达于肝脏，是MASH的重要靶点，在糖脂代谢调节中起着关键的作用。2024年11月，东阳光药与Apollo Therapeutics Group Limited（以下简称Apollo）宣布就东阳光药自主研发的HEC88473项目达成授权许可协议，东阳光药授予Apollo关于HEC88473在大中华区以外地区的独家开发和商业化权益，并保留大中华区的开发和商业化权益。
2022年10月，根据CDE官网公示，广东东阳光药业研发的1类新药HEC138671获得临床试验默示许可，拟用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗。HEC138671也是东阳光药研发布局的一款NASH新药，目前正处于临床Ⅰ期阶段。
米内网数据显示，2021年中国三大终端六大市场肝胆疾病治疗药销售额超过210亿元，2022年与2023年中国三大终端六大市场肝胆疾病治疗药销售额均超过200亿元，其中2022年销售额同比下降5.64%，2023年增幅平稳。
中国三大终端六大市场肝胆疾病治疗药销售情况（单位：万元）
随着今年3月瑞司美替罗（Resmetirom）在美国FDA获批上市，打破了近40年未有批准MASH新药上市的历史，细分领域的市场潜力再度引发业界热切关注，国内外企业争相布局细分赛道。事实上，此前数十年，全球众多知名药企扎堆MASH领域而不得，数十款MASH疗法折戟，一度让领域内的新药研发陷入低谷。
2024年3月FDA获批上市并已向EMA提交上市申请的瑞司美替罗是首个MASH治疗创新药物，MASH治疗药物的THR-β激动剂也因此成名。该药是一种靶向肝脏的甲状腺激素受体(THR)-β的小分子口服选择性激动剂药物，具有高选择性，能在肝脏部位被特异性摄取，激活THR-β，进而通过调节线粒体活性，促进肝脏脂肪的分解和控制正常线粒体的水平。根据Madrigal Pharmaceuticals公布的2024 Q3财报，瑞斯美替罗已取得6220万美元销售额。
MASH赛道竞争态势愈发激烈，从全球研发进度来看，跨国药企如默沙东、礼来、安进、Akero等均有在MASH领域的前沿布局并且已有处在临床三期的产品。
2024年3月，致力于为严重代谢性疾病患者开发治疗方案的Akero Therapeutics公布了旗下在研药物依鲁西夫明Efruxifermin（EFX），治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的IIb期HARMONY最新数据。Efruxifermin由安进原研，2018年6月，Akero以1.2亿美元的总交易额，从安进获得了Efruxifermin的全部权益。2022年9月，Akero曾宣布Efruxifermin治疗MASH的IIb期HARMONY研究初步数据，结果显示研究达到了首个主要终点。目前，Efruxifermin的研发进程已经处在临床Ⅲ期。
由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。
2024 年 6 月 ，根据2024年欧洲肝病学会 (EASL) 国际肝脏大会发表的最新数据，由礼来研发生产的替尔泊肽或可表现出比现有已获批准的MASH治疗药物更好的临床效果。早在2023年礼来业绩会上公布了 SYNERGY-NASH 关于MASH的Ⅱ期临床试验的关键数据，高达73.9%的参与者在52周时实现了MASH消失且纤维化没有恶化，而安慰剂组中只有不到 12.6% 的参与者达到了这一终点。
在国内研发进度相对靠前的MASH疗法中，安源医药的AP-025、君圣泰的HTD1801、海思科的HSK-31679、歌礼制药的ASC41等备受关注的企业，针对MASH适应症开展研发的创新药物也在过去的一年里更新进展。
HSK-31679是海思科医药集团自主研发的一种高选择性甲状腺激素受体THR-β激动剂，通过与甲状腺激素β受体结合，影响脂代谢过程中的关键步骤，起到降血脂和肝脏脂肪的作用。临床拟用于非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎和成人原发性高胆固醇血症的治疗。2024年6月，在2024年欧洲肝脏研究学会（EASL）年会有关代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）领域新药研发进展议题上，清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心魏来教授报告的一项关于甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂HSK-31679治疗中国MAFLD患者的疗效和安全性研究被大会收录为突破性进展研究。
由歌礼制药自主研发的ASC41是一种甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂，在肝脏中通过CYP3A4代谢形成药理活性代谢物ASC41-A，是目前国内研发进程最快的THR-β激动剂。2024年6月，歌礼制药发布消息，旗下致力于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）领域新药研究开发和商业化的全资子公司甘莱宣布在欧洲肝脏研究学会（EASL）2024年大会做了壁报展示。经肝穿活检证实的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者接受ASC41治疗12周后，肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%。ASC41在MASH患者中展示出肝脏脂肪、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血脂显著降低且具有临床意义，且安全性和耐受性数据良好。
君圣泰的一类原创新药“HTD1801胶囊”是由小檗碱及熊去氧胆酸形成的创新分子实体，是一款靶向肝-肠系统，通过AMPK激活及NLRP3抑制发挥代谢调节和抗炎双重机制的“多通路协同疗法”药物。临床数据明确显示，HTD1801不仅能够改善糖代谢，降低肝脏脂肪，改善肝功能，降低肝脏纤维化，还可以改善血脂代谢，并具备减重功效，是一款多效合一的创新药物。目前，该药物的IIb期临床试验正在推进，针对伴有2型糖尿病(T2DM)或糖尿病前期的代谢异常性脂肪性肝炎(MASH)患者。
业内观点认为，当前MASH药物的发展呈现出蓬勃的态势。随着研究的不断深入和临床试验的持续推进，未来将有更多有效的MASH药物问世，为患者提供更好的治疗选择。
