专栏名称: Clinic門诊新视野
心血管领域
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儿童节特别策划|中美顶级专家共话:将你的LDL-C降至新生儿水平

Clinic門诊新视野  · 公众号  · 医学  · 2017-06-01 19:21

正文

编者按: 近年以来,血脂领域热点话题不断。随着新型非他汀类药物研究的不断揭晓,极高危患者的LDL-C水平进一步降至新低,越低越好的观点得到了越来越多的学会认可。而早在去年,PCSK9抑制剂的FOURIER研究尚未发表之前,我国心血管领域领军人物葛均波院士就提出了将胆固醇降至新生儿水平的观点。又是一年儿童节,我们都已经无法再回到儿童时代,但是我们可以把LDL-C水平降至新生儿水平,以更加专业的方式庆祝儿童节。《门诊》杂志特别策划了血脂领域儿童节专题,特邀中华医学会心血管病学分会主任委员葛均波院士和美国哈佛医学院、布莱根妇女医院Robert P. Giugliano教授围绕胆固醇水平应该降至多低的问题展开讨论,明晰强化降脂在极高危患者血脂管理中的重要性,探讨实现临床强化降脂的有效策略。




《门诊》

您去年在 Cardiology Plus 杂志第一期的开篇之作就提出了将胆固醇降至新生儿水平的 观点 [1] 当时尚无PCSK9抑制剂的研究数据支持,能否介绍一下当时您是如何想到提出这个观点的?为什么您会觉得LDL-C可以降到多低这个问题需要跟大家探讨清楚?


葛均波院士

当时比较明确的是,LDL-C水平升高与AS疾病风险升高相关,总体证据已经证实了降低LDL-C水平可以降低ASCVD事件,但有关LDL-C是否“低一些更好一些”以及“多低才足够”等问题仍然存在。在 Cardiology Plus 杂志上提出“将胆固醇降至新生儿水平”这个观点经过了很长时间的思考,也是基于这些年来所掌握的临床证据和研究。人类在健康的新生儿期,LDL-C水平约为30 mg/dl,动脉粥样硬化进程尚未开始,之后血管可能会受到某些危险因素如高血压、高血糖、吸烟以及一些未知因素的损害,这种情况下若LDL-C水平过高就可能沉积至内皮细胞下,始动整个动脉粥样硬化(AS)的进程。


采用IMT评估AS的ASAP、ARBITER、METEOR等研究提示,将LDL-C水平降至70~80 mg/dl可中止或逆转AS进展;采用IVUS评估AS的REVERSAL研究提示,LDL-C水平降至约80 mg/dl则AS进程被中止,而当LDL-C水平进一步降低,如ASTEROID研究(60.8 mg/dl)和PRECISE-IVUS研究(63.2 mg/dl)所示,AS被逆转;采用临床终点评估的IMPROVE-IT研究证实,依折麦布联合他汀治疗组将LDL-C降至53 mg/dl可获得进一步心血管获益;即使这样,心血管风险仍然存在,因此我们推测出生时的LDL-C水平或许是预防动脉粥样硬化和最大程度降低心血管事件风险的最佳胆固醇生理水平,由此提出将LDL-C降至新生儿水平,解答了LDL-C是否“低一些更好一些”以及“多低才足够”的问题。而且有了具体的目标值,临床实践中血脂管理才能有的放矢,才更具有操作性,也有助于扫清大家对于强化降脂带来的安全性顾虑。


有专家可能会提出婴幼儿的智力水平与成人相差极大,将LDL-C降至新生儿/婴幼儿的水平是否会影响大脑的认知功能障碍,因而对低LDL-C水平的安全性有着较大的顾虑。其实换一个角度看,婴幼儿时期恰恰是大脑神经生长发育最快的时期,即使在这个较低的LDL-C水平下大脑也可以充分发育,恰恰消除了对此的安全性顾虑



《门诊》

从您的那篇文章发表以来,数项PCSK9抑制剂研究结果相继发表,基于目前的新证据,您认为哪些人群强化降脂要将LDL-C降至出生时水平?作为中华医学会心血管病学分会的主任委员,您会推动中国指南更新设立一个比较激进的LDL-C靶目标值吗?


葛均波院士

今年ACC上揭晓的大规模血脂领域研究FOURIER研究显示,LDL-C降至30 mg/dl不仅有显著性获益,并且是安全的,该结果为我们提出的将胆固醇降至新生儿水平的观点提供了很好的临床证据,胆固醇水平lower is better以及降至新生儿水平的理念正在得到越来越广泛的认可,极高危患者的强化降脂管理没有了后顾之忧。


当前国内外大多数指南对极高危患者的LDL-C目标值都定为70 mg/dl。2017 ADA指南提出了ACS患者更低的LDL-C目标值50 mg/dl,2017美国临床内分泌医师学会(AACE)和美国内分泌学会(ACE)最新2型糖尿病综合管理共识声明新增了超高危(有ASCVD事件病史、或3期或4期慢性肾脏病的2型糖尿病患者)患者的危险分层,并提出相应的LDL-C目标值<55 mg/dl。需要指出的是做出该推荐也正是基于IMPROVE-IT的研究结果,这也是临床研究进展推动指南更新的一个范例。我国指南也提出基线LDL-C水平在70 mg/dl以内的极高危患者LDL-C也需较基线再降低30%,基本上也是降至50 mg/dl左右,这与AACE共识推荐的水平是相似的,也是对中国人群进行积极强化降脂治疗的认可。相信FOURIER研究以及目前正在开展的其他血脂研究也会继续推动未来指南的更新,对极高危患者,我个人倾向更低的LDL-C目标值,更加严格的血脂管理,但具体指南如何更新还要结合本国国情,经过充分讨论。



《门诊》

今年4月,欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)刚刚颁布了“低密度脂蛋白致动脉粥样硬化性心血管病专家共识”,指出LDL-C是ASCVD关键的致病因素,降低LDL-C的心血管获益取决于基线LDL-C水平、LDL-C绝对降幅和治疗持续时间,与所用药物无关。依折麦布是中国目前唯一上市的非他汀类降胆固醇药物,您如何看待依折麦布联合中等强度他汀治疗在临床血脂管理尤其是强化降脂治疗中的作用和前景?


葛均波院士

EAS共识通过对诸多类型研究的荟萃分析证实了LDL-C与ASCVD之间的因果关系,强调了降低LDL-C的心血管获益与所用药物无关,而是取决于基线LDL-C水平、LDL-C绝对降幅和治疗持续时间,这一点实际上以往一些荟萃分析和临床试验已经有所显示。这让我们在临床实践中对极高危患者进行强化降脂时更有底气和信心,消除疑虑,更能够放开手脚。


鉴于在中国人群中,高强度他汀临床研究并未显示出获益,且中国人群对他汀的耐受性不如欧美人群,因此普遍认为中等强度是他汀在中国人群的最优剂量。胆固醇原则简化了强化降脂的策略选择,我们首先要考虑的是药物降低LDL-C的疗效,中等强度他汀联合依折麦布显然较受限于他汀6原则的他汀剂量翻倍能够获得更显著的LDL-C降低。另外,降脂治疗的安全性和经济性是我们需要考虑的另外两个要素,也是影响患者依从性和治疗持续时间的重要因素。在临床试验和日常实践中,中等强度他汀联合依折麦布的都表现出良好的安全性,且成本效益较他汀剂量翻倍更为合理,不失为一种有效、安全、经济的强化降脂选择。同时要指出的一点是,2017年EAS胆固醇共识是对2016年ESC/EAS血脂指南做了重要更新和纠偏,2016年ESC/EAS血脂指南将ACS患者单独列出,而实际上ACS患者同属于需要强化降脂的ASCVD极高危人群,按照胆固醇原则强化降脂策略的选择与其他ASCVD患者具有普遍共性,无需再单独列出。指南/共识制订危险分层的意义也就在于针对不同危险分层的患者人群指导临床一线采取不同的治疗手段。





《门诊》

您和Willibald Hochholzer教授早在2010年就在发表于 Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease 杂志的综述中提出这样的问题,即要将未来CHD风险降至最低,需要什么样的血脂水平 [2] ?从那时到现在,在血脂领域有哪些有助于解答该问题的临床进展?


Giugliano教授

我们陆续开展了一系列采用越来越强的降脂治疗手段的研究,发现LDL-C水平最低似乎最好,可以有效降低心血管和卒中事件。我们最初的研究证明,LDL-C水平约60 mg/dl比约90 mg/dl更好,然后我们将LDL-C最低水平推进至50 mg/dl,最近又用PCSK9抑制剂将LDL-C平均水平降至30 mg/dl,结果显示这样更好,心血管风险进一步降低。因此我们认为,要最大程度地降低心血管事件风险,我们可能需要将LDL-C降至低于20~25 mg/dl。FOURIER研究已经正式发表,更多的研究即将发表,我们预计明年指南将会相应有所改变。实际一些指南更新已经有所展现,美国糖尿病指南推荐的最低LDL-C水平为<50 mg/dl,我个人认为其他指南可能也会沿用这一推荐。



《门诊》

在今年早些时候的ACC上,您提到在FOURIER研究之后“Lower is Better”已经进展为“the Lowest is the Best”,您还将其与戒烟进行了类比,您能否阐述一下?


Giugliano教授

关于胆固醇水平,的确是the Lowest is the Best。我们发现胆固醇管理与对吸烟的管理越来越相似,我们不会建议每天吸两包香烟的患者将香烟量减半,而是建议其彻底戒烟。我认为要将LDL-C水平降至非常低的水平,当然我们不能将LDL-C降至零,但最低最好。



《门诊》







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