药明康德/报道
“癌症转移”在普通老百姓的眼里近乎等同于死亡：一旦癌症发生转移，癌症患者的生存率就会大打折扣。医生能用上的治疗手段，也变得极为有限。因此，理解癌症转移背后暗藏的生物学原理，成为了癌症研究的一大热点。
最近，来自美国老牌名校埃默里大学（Emory University）的研究人员发现，有一些癌细胞在癌症转移的过程中起到了“带头大哥”的作用。这些癌细胞冲锋陷阵在转移的第一线，带领其他癌细胞四处入侵。如果能擒贼先擒王，消灭这些带头的癌细胞，就有望抑制癌症的进一步扩散。这项重磅研究发表在了《自然》子刊《Nature Communications》上。
▲本研究的负责人Adam Marcus教授（图片来源：埃默里大学）
这项重要的发现可谓是意外之喜。先前，这批研究人员开发了一种新型的显微技术，用来精准地追踪三维环境中的特定细胞。这种技术使用了一类特殊的荧光蛋白Dendra2。在普通条件下，它和GFP类似，能发出绿色的荧光。然而通过特殊波长激光的激活，它的绿色荧光会变成红色荧光。这样一来，研究人员只要对感兴趣的细胞来上一束激光，就能改变它们的颜色。随后，通过分离出带有红色荧光的细胞，研究人员还能进一步了解这群红色细胞内部的基因变化。
利用这项技术，研究人员开始观察起各种癌症模型，其中就包括了肺癌细胞。在培养基中，研究人员发现了一个有趣的现象——这些癌细胞在向周围不断扩散的过程中，形成了明显的“链条”状，即一串细胞排成队，往四周扩散。细致的研究人员意识到，链条的延伸高度依赖于带头细胞的存在。
▲带头细胞的作用下，癌症组织扩散极快（视频来源：《Nature Communications》）
▲没有带头细胞的情况下，跟风细胞的扩散收到了抑制（视频来源：《Nature Communications》）
“我们看到当带头的细胞脱落或死亡时，跟风的细胞就跑不动了，”这项研究的第一作者Jessica Konen博士说道。
更有趣的是，带头的大哥与跟风的小弟似乎特别看重对方。“在一段拍摄的细胞视频中，我们看到一个带头的细胞脱离了大部队。当它意识到没有细胞跟在它后面时，它进入来了一个180度大转弯，回头去找它的同伴。” Konen博士补充说。此外，在论文中，研究人员也提到，当带头的细胞脱离后，一些顽强的跟风细胞努力朝带头细胞处移动，似乎是想重新建立联系。
▲脱落的带头细胞（白色箭头）会调过头去，寻找同伙（红色）（图片来源：《Nature Communications》）
这个奇异的现象深深吸引了研究人员。利用文章开头提到的技术，他们向带头的细胞照射了特定的激光，让它们变成红色。这样一来，通过分离技术，研究人员就得到了红色的“带头大哥”细胞，以及绿色的“跟风小弟”细胞。随后，研究人员开始分析这些不同细胞内基因表达的异同，试图理解癌症发生转移时，领头的细胞和跟风的细胞内都发生了什么。
在红色的带头大哥中，研究人员发现它们的VEGF（血管内皮生长因子）通路表达水平有着显著上升。这些能促进血管生长的分子，是否是带头大哥给小弟们传递的信息呢？在一项体外实验里，研究人员发现在二维的环境中，重组的VEGFA蛋白（一类VEGF）足以促使跟风细胞们的生长。在添加了VEGF抑制剂后，带头细胞也失去了让其他细胞追随它的魔力。这些实验结果表明，带头细胞分泌的VEGF蛋白，极有可能就是指挥其他细胞一同扩散的关键。
▲尽管挨得很近，带头的细胞与跟风的细胞，基因表达有着很大不同（图片来源：《Nature Communications》）
有意思的是，那些跟风前行的小弟，对于带头大哥也是不可或缺的。在只有带头细胞的环境中，这些细胞增殖的速率会放缓，细胞本身也会出现一些异常。而一旦在环境中加入跟风的细胞，这些异常就消失了。基因表达水平的分析发现，这些跟风的细胞会分泌一种叫做Notch的蛋白质，并对带头细胞起到促进生长的作用。当研究人员抑制Notch信号通路时，包括带头细胞在内，整群癌细胞的侵袭就会得到抑制。
这项研究解释了癌细胞在扩散转移的过程中的一些关键。这群集体发生扩散的细胞就好像是一支训练有素的团队，由领头的细胞释放VEGF，指挥其他细胞前进。而跟在领头细胞后的那些小弟们则会分泌Notch，给大哥以支持。在两种细胞的配合下，癌症的转移也就更容易发生了。
▲带头细胞（红色）与跟风细胞（绿色）之间的共生关系，对癌症转移起到了关键作用（图片来源：《Nature Communications》）
这两类细胞之间的互相依存关系有望给未来的疗法带来指导，并预防癌症的转移。“我们发现领头细胞与跟风细胞有一种共生的关系，他们在生存与入侵方面需要互相依赖，”该研究的负责人Adam Marcus教授说道：“由于发生转移的癌症最为致命，我们的目标是找到那些能破坏这种共生关系的药物。”
目前，Avastin等一些能抑制VEGF的药物已经上市。随着人们对癌症转移机制的理解越来越深，或许更多能破坏“带头大哥”与“小弟”之间交流的药物能够问世，让人们更好地控制癌症转移。
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参考资料：
[1] https://www.nature.com/articles/ncImage-guided genomics of phenotypically heterogeneous populations reveals vascular signalling during symbiotic collective cancer invasionomms15078
[2] Invasive lung cancer cells display symbiosis -- Key to metastasis
