【专利】诺华全球CART专利起底和分析

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1.申请总量

（注：本次检索不收纳只是可用于CART的通用性技术专利）

以“诺华”、“CAR”、“CART”、“CAR-T”、“himeric antigen receptor”、“himeric antigen receptor T cell”、“嵌合抗原受体”、 “嵌合抗原受体T细胞”等等关键词检索配以手工逐一分析，截止2017年11月，共检索到162篇专利，共52个专利族（每个族分析一篇）。

2. 申请趋势

1989年全球首次提出和设计CART技术，然而2013年之前几乎没有检索到诺华的CART专利（但不代表没有研发），2013年以后诺华CART相关专利爆发，尤其是以2015年为申请日的专利。参见图1

图1

注：优先权日，申请日，公开日，三者之间呈依次延后关系。

3. 国家分布

由图2可见，欧洲、中国、美国，位居前三，然而诺华并没有在日本申请较多专利。

CART技术的全过程如下图3，其中嵌合抗原受体（CAR）的构建是最核心的技术。

1. 诺华的整体技术布局

通过分析全部检索到的CART专利，可见诺华形成了以CAR为核心，以载体构建、装载CAR、转染、扩增、提高CART效力、减少CART副作用（脱靶效应、细胞因子风暴）、提高CART持久性、治疗方法（中国不授权，有些国家授权）、监控治疗效果、与其他治疗或药物联合应用等为辅助技术的专利布局，参见图4。

2. 诺华CART主要靶点

由于CAR-T疗法的高灵敏度，和传统抗体药物相比，其靶向/脱靶毒性会导致更为严重的毒副作用。因此，CAR-T治疗的靶点选取不能套用传统抗体治疗的靶点选取标准，而是需要寻找更为严格的肿瘤特异性抗原作为靶点。

诺华主要在EGFRvIII、CD19、CD20、CD22、CD123、CD33、BCMA、GFRalpha-4、CLL-1等靶点上做了布局，参见下表。

（注：由于篇幅问题，在此没有提供上述CAR结构的信号区、跨膜区、结合区等结构）

3. 诺华核心专利保护策略

显然，上述专利是诺华的核心专利，诺华予以了最严密的保护。保护从基因到蛋白、载体、细胞的不同层次水平，以及从产品到制备方法，到用途的各大权利要求类型。以WO2014153270（涉及CD19，与FDA批准的疗法有关）为例，共保护了11个主题，总计93个权利要求，具体如下。

1.编码嵌合抗原受体(CAR)的分离核酸分子（1-32）；

2.核酸分子编码的分离的多肽分子（33-39）；

3.分离的嵌合抗原受体(CAR)分子（40-67）；

4.人源化抗CD19结合结构域（68-70）；

5.包含编码CAR的核酸分子的载体（71-78）；

6.包含载体的T细胞（79-81）；

7.制备细胞的方法（82）；

8.产生RNA工程化细胞的群体的方法（83）；

9.在哺乳动物中提供抗肿瘤免疫的方法（84-87）；

10.治疗患有CD19表达相关疾病的哺乳动物的方法（88-93）；

11.前述分离的核酸分子、分离多肽分子用作药物（94-96）。

4. 对于载体的布局

诺华用于CART的载体方面的专利并不多，找出两篇如下。

WO2017091786（OPTIMIZEDLENTIVIRAL TRANSFER VECTORS AND USES THEREOF）, 提供了一种适用于快速且有效的产生病毒的慢病毒载体，其具有如下特征：

(a) comprising a cytomegalovirus (CMV)promoter,

(b) comprising a polynucleotide encodingat least a portion of a gag protein that comprises a mutated INS1 inhibitorysequence that reduces restriction of nuclear export of RNA relative towild-type INS1 ,

(c) not comprising a polynucleotideencoding the INS2, INS3, and INS4 inhibitory sequences of gag, and

(d) not comprising an SV40 origin ofreplication and/or an f1 origin of replication.

WO2017087861（BUFFERSFOR STABILZATION OF LENTIVIRAL PREPARATIONS）则指出慢病毒载体的生产受限于许多因素，其中之一是载体的稳定性，该专利用一种缓冲液成功阻止了不可逆聚集，从而避免感染力的丧失。

5. CART效力提升技术的布局

（1）增加植入体内后T细胞效力的技术（大都具有广谱性，适用于各种靶标CART）

（2）与其他治疗方法/方案联合应用（大都具有广谱性，适用于各种靶标CART）

6.对CART难题的解决方案及专利保护

（1）实体瘤难治疗问题

目前的CART大多用于治疗血液性癌症，对于实体瘤，还没有很好的办法。诺华利用间皮素（mesothelin）为靶点来治疗卵巢癌、肺癌、胰腺癌等非实体肿瘤，专利如下：

（2）安全性问题

安全性问题主要是脱靶毒性和细胞因子风暴，诺华在这方面的专利布局如下：

7. 诺华技术开发模式

从申请人/专利权人分析，在50个专利族中，有23个是与宾夕法尼亚大学为共同申请人或专利权人，宾夕法尼亚大学CART研究的核心人物是细胞免疫疗法中心主任CarlJune博士。此外，诺华也有与TheScripps Research Institute、Massachusetts Institute of Technolog和Oxford BioMedica等机构共同申请CART相关专利，诺华走了一条自身研发加合作研发的技术开发模式。

（作者：陆惠中，博士，北京纪凯知识产权 资深专利律师）

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