近日，国家中医药管理局会同国家药监局公开征求《古代经典名方关键信息表（“旋覆代赭汤”等43首方剂）（征求意见稿）》意见（以下简称《征求意见稿》），表明国家继续推进古代经典名方的新药研究趋势未改。
据笔者不完全统计，自2018年发布《古代经典名方目录（第一批）》以来，已经发布古代经典名方（不含民族药）200首方剂目录和关键信息，2022年至今共有356个中药新药注册申请，其中37个为经典名方注册申请，54个为改良型中药新药，228个为创新药，分别约占中药新药注册申请总数的10%、15%、64%，可见古代经典名方类中药新药研发有热情，但还暂未成为企业研发的优先选项。
分析古代经典名方类中药新药的研发，可以发现其难点重重。
临床研究非必须但终难免：对古代经典名方类中药新药注册最大的鼓励政策为豁免临床研究，直接提出上市申请，但功能主治仅限于传统中医证候，所以该类药只可能为中医使用，如要具体确定现代临床疾病为主治范围，则必须进行临床研究。
2022年至今的54个改良型中药新药中，增加适应症的申请为42个，是改良型新药申请总数的78%。由此预测，古代经典名方类中药新药批准后企业提出具体适应症的临床研究申请是迟早的事情。豁免虽有所助益，但为了拓展应用范围，临床研究的难关仍需闯。
医师适应尚需时日：中医师在临床治疗中处方药味及剂量固定不变情形甚少，经典名方成药不能减少药味和剂量，虽在使用上给患者带来一定的便利性，但传统中医往往习惯通过增减药味或剂量以为患者提供个性化处方，因而，临床尚需大量的实践经验去证实经典名方成药的有效性。
同品种竞争不可避免：2022年至今的37个经典名方注册申请集中于15首方剂（详见附表），仅占已公布的古代经典名方方剂数量的10%。其中，仅有5首方剂提出申请为1个持有人，其他均存在2个以上持有人提出申请的情形，最多的为4个持有人提出申请。
注册研究要求严格：国家有关部门组织考证并公布了古代经典名方目录收载方剂的关键信息，制定了该类新药药学研究等指导原则，在这种情况下注册研究的相关工作量和要求甚高，但一般难以获得知识产权保护，因无临床研究资料也不能申请中药品种保护，由此也使部分企业却步。
经典名方研究也是一个辨明事实、准确守正的过程。
考证剂量 《征求意见稿》中处方日服药味剂量单位为克，精确到小数点后2位。一般情况下，临床上不会出现该种情况。临床早已形成共识，基本计算单位为克。古方中一钱为3克，相关方剂的教材、专著中也采用相同的折算方法，所以，《征求意见稿》中的剂量只是古籍考证的计算。不过，《征求意见稿》也注明剂量若与当今主流用量严重不符，在固定原方比例和每服量的基础上，结合安全性评价结果及临床用药实际确定日服总量。如何结合临床用药实际则需要有更明确的解释。
药味组成 《征求意见稿》中的方与临床公认方是否一致还需求证，以甘草泻心汤为例，《征求意见稿》注明处方来源为《伤寒论》，全方6味药，甘草（炙）为炒甘草；而教材《方剂学》中方名、来源均相同的甘草泻心汤则多出人参1味药，甘草为炙甘草；《中国药典》1995年后的版本相关的炙甘草标准单列，为炼蜜炙甘草；文献报道应用甘草泻心汤加减或联合用药治疗口腔溃疡、白塞氏综合征、溃疡性直肠炎等十余种疾病，则大多未注明处方详情，也有按习惯将人参以党参替换的报道；更有网上售卖的甘草泻心汤注明为党参、炙甘草者……
因此，注册研究者需要探明临床研究文献报道中可能的处方，以及医生遵循教材甘草泻心汤（无人参或党参、炒甘草方；人参、炙甘草方）临床用药的可能性，按《古代经典名方中药复方制剂说明书撰写指导原则》（试行）规定，在药品说明书中医临床实践项说明符合《中医药法》“至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂”古代经典名方之定义，以上问题将增加说明难度。
《征求意见稿》突破已上市中药复方制剂的传承不全面、研究思路不清楚、创新不足的局限，为已上市中药复方制剂的创新提供了借鉴。仍以甘草泻心汤为例，《征求意见稿》关键信息制备方法提示以水2000ml，煮取1200ml，再浓缩至600ml，温服200ml，与现在临床煎煮后不浓缩的普遍情况不同，也与以煎煮时间、次数、浓缩液相对密度为控制要求的中药复方制剂提取工艺不同。
中药复方以水煎煮提取，提取液主要受饮片水溶性浸出物、滤过方法的影响，如仅按药材标准作为控制存在不足，《中国药典》甘草泻心汤处方药味中仅干姜、半夏有水溶性浸出物限度规定，黄芩、黄连为醇溶性浸出物限度规定，甘草、大枣既无水也无醇溶性浸出物规定，滤过设备滤过效率不同，提取液及其滤液实际物质不同，控制相对密度不具有普遍意义，也不决定浓缩液所含物质，无充分理由不应该收入标准制法项。
《征求意见稿》还根据原著“不必尽剂”的记述，提出日服用次数建议1～3次，根据临床实际遵医嘱使用。参考《征求意见稿》中尚有无时候、无时、不时、不拘时、多次频服，温服、冷服、食远服等用法信息，更为符合临床实际。应该参考《征求意见稿》中的提出原则和思路对已上市中药复方制剂处方考证，包括基原、饮片、药材控制标准等，对制法中煎煮时间过长、次数过多、工艺参数合理性、含量测定的中医药依据、用法用量细化等进行研究，使之符合中医药理论与记载以及临床实际，这是对已上市中药复方制剂的创新路径。
★★★ 结语 ★★★
综上所述，古代经典名方类新药研究要求可能引起对中医药教育、临床研究的思考，对注册申请人有较高要求。对该类新药研究的要求进行充分借鉴，有利于对已上市中药复方制剂进行改良和创新。
编辑：陈丽娜
来源：《医药经济报》2024年第93期
版式编辑：晚晚
